โรงเรียนพระโขนงพิทยาลัย เดิมชื่อว่า "โรงเรียนพระโขนง" ก่อตั้งเมื่อวันที่ 19 พฤษภาคม พ.ศ. 2500 โดยผู้ใหญ่นาค รัตนวิชัย เป็นผู้เสนอกระทรวงศึกษาธิการให้จัดตั้งโรงเรียนขึ้นในชุมชนจาก ต่อมาในปี พ.ศ. 2501 กระทรวงศึกษาธิการได้ประกาศตั้งเป็นโรงเรียนมัธยมวิสามัญ ในที่ดินของกรมธนารักษ์ ตำบลจาก อำเภอพระโขนง จังหวัดพระนคร

ในปีแรกเปิดสอนในระดับมัธยมศึกษาตอนต้น จำนวน 8 ห้องเรียน นักเรียน 301 คน ครู 12 คน โดยมีนายชุบ กายสิทธิ์ เป็นครูใหญ่คนแรก ต่อมาจึงเปิดสอนในระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย (ม.ศ.4 - ม.ศ.5) ในภายหลัง

ต่อมามีการเปลี่ยนชื่อจาก "โรงเรียนพระโขนง" เป็น "โรงเรียนพระโขนงพิทยาลัย" เมื่อนางสาวจุไร ลียากาศ เข้ามาดำรงตำแหน่งเป็นผู้อำนวยการโรงเรียนคนแรกในปี พ.ศ. 2517 และก่อตั้งสมาคมผู้ปกครองและครูในอีกหนึ่งปีต่อมา โดยมีพลเรือตรีเกษม ลิขิตวงศ์ ร.น. เป็นนายกสมาคมฯ และมีคำขวัญประจำโรงเรียน คือ "ปัญญา สามัคคี มีน้ำใจ"

โรงเรียนพระโขนงพิทยาลัยมีพระพุทธรูปประจำโรงเรียน คือ พระพุทธศากยมุนีศรีปัญญา'85 (หลวงพ่อสุข) พระพุทธรูปปางลีลา โดยได้รับมอบจากคณะนักเรียนเก่าโรงเรียนสายปัญญา รุ่นปีการศึกษา 2485 บริจาคให้มาประดิษฐานเป็นพระพุทธรูปประจำโรงเรียน ในปี พ.ศ. 2528[2]