โรงเรียนพิจิตรพิทยาคม หรือ พิจิตรวิทยาคม พิจิตรกัลยาณี แต่เดิมนั้นเปิดสอนนักเรียนตั้งแต่ชั้นประถมศึกษา ถึงชั้นมัธยมศึกษา โดยในตอนแรกได้เปิดการสอนที่ศาลาการเปรียญ วัดฆะมัง ตำบลฆะมัง อำเภอเมือง จังหวัดพิจิตร ต่อมาในวันที่ 20 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2441 ได้มีการย้ายโรงเรียนจากตำบลฆะมัง ไปเปิดสอนที่วัดท่าหลวง ตำบลในเมือง อำเภอเมือง จังหวัดพิจิตร แต่เดิมนั้นเป็นเพียงโรงเรียนวัดเล็กๆแห่งหนึ่ง โดยใช้โรงทำกระเบื้องเป็นห้องเรียนที่ทำการสอนให้กับนักเรียน นักเรียนยังคงนั่งเรียนกับพื้น อาศัยม้านั่งเป็นที่เขียนหนังสือ

ต่อมาในปี พ.ศ. 2443 ในช่วงที่พระยาเทพาธิบดี (อิ่ม) เป็นผู้ว่าราชการจังหวัดพิจิตร ได้มีการปลูกสร้างอาคารเรียนขึ้นมาครั้งแรก ในเขตวัดท่าหลวง เป็นอาคารชั้นเดียวทรงปั้นหยาไม่มีมุข มีฝารอบแต่ไม่กั้นเป็นห้อง ขนาดกว้าง 6.5 เมตร ยาว 30 เมตร ยกพื้นสูง 1.5 เมตร เสาไม้เต็ง เครื่องบนไม้พลวง พื้นและฝาไม้ตะแบกหลังคามุงสังกะสี ได้ก่อสร้างขึ้นเมื่อวันที่ 1 พฤษภาคม พ.ศ. 2443 นับเป็นอาคารเรียนแห่งแรกของโรงเรียน จากเดิมที่เป็นเพียงห้องเรียนในโรงทำกระเบื้อง โดยมีพระยาเทพาธิบดี (อิ่ม) เป็นประธานพิธี ต่อมามีการสร้างอาคารเรียนขึ้นอีกหลัง ซึ่งทางด้านใต้ของอาคารทั้งสองมีต้นพิกุลขนาดใหญ่อยู่ ในตอนแรกจึงเรียกโรงเรียนนี้กันว่า โรงเรียนร่มพิกุล

จนกระทั่ง พ.ศ. 2473 ขุนคุรุการพิจิตร (เทียม พฤกษะวัน) ศึกษาธิการจังหวัดในสมัยนั้น ได้เห็นว่าโรงเรียนแห่งนี้ทรุดโทรมมาก จึงมีการเรี่ยรายเงินมาสร้างอาคารเรียนใหม่ เป็นอาคารปั้นหยาชั้นเดียว ใต้ถุนสูง หลังคามุงกระเบื้องซีเมนต์ มี 5 ห้องเรียน ก่อสร้างเสร็จเมื่อวันที่ 1 มีนาคม พ.ศ. 2474 ทำพิธีเปิดเมื่อ 20 มีนาคม พ.ศ. 2474

ต่อมามีการแยกโรงเรียนจากเดิมที่เป็นโรงเรียนเรียนรวมชายและหญิง มาเป็นโรงเรียนชาย กับโรงเรียนหญิงในปี พ.ศ. 2475 โดยแบ่งเป็นโรงเรียนพิจิตรวิทยาคม และโรงเรียนพิจิตรกัลยาณี มี ร.อ.ท. ขุนศึกษากิจพิสัณห์ ศึกษาธิการจังหวัด เป็นประธานในพิธีเปิดโรงเรียนพิจิตรกัลยาณีเมื่อวันที่ 17 พฤษภาคม พ.ศ. 2475 ซึ่งที่ตั้งของโรงเรียนพิจิตรกัลยาณี คือที่ตั้งของโรงเรียนอนุบาลพิจิตรในปัจจุบัน

การแยกโรงเรียนได้ดำเนินมาถึงปี พ.ศ. 2515 โรงเรียนพิจิตรวิทยาคม และโรงเรียนพิจิตรกัลยาณี ก็ได้กลับมารวมกันเป็นโรงเรียนเดียวกันอีกครั้งในชื่อ โรงเรียนพิจิตรพิทยาคม ตามแนวคิดรวมโรงเรียนของกรมสามัญศึกษา ได้ย้ายที่ตั้งโรงเรียนมายังตำบลคลองคะเชนทร์ อำเภอเมือง จังหวัดพิจิตร และได้อยู่ในโครงการ สคศ. ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2521

ปัจจุบัน โรงเรียนพิจิตรพิทยาคมได้เข้าโครงการ คมภ.2 รุ่นที่ 5 ได้มีการสร้างอาคารเรียนเพิ่มเติมจากเดิม และพัฒนาขึ้นจากเดิมมาก ได้เปิดสอนเฉพาะนักเรียนระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 - 6 มีอาจารย์ผู้สอนมากกว่า 135 คน นักเรียนที่ยังเรียนอยู่ไม่ต่ำกว่า 2,800 คน โดยมีนายบุญธรรม อ่อนจันทร์ เป็นผู้อำนวยการโรงเรียนคนปัจจุบัน