โรงเรียนพิริยาลัยจังหวัดแพร่เดิมเปิดเรียนอยู่ระหว่างวัดพระบาทกับวัดมิ่งเมือง (ปัจจุบันวัดทั้งสองได้รวมเข้าเป็นวัดเดียวกัน มีชื่อว่า วัดพระบาทมิ่งเมืองวรวิหาร) ชื่อในสมัยนั้นคือ "โรงเรียนเทพวงศ์" ตามชื่อเจ้าผู้ครองนครแพร่ ซึ่งเป็นผู้ริเริ่มก่อตั้งโรงเรียนขึ้นประมาณก่อน พ.ศ. 2444 (ก่อตั้งวันที่ 20 กรกฎาคม พ.ศ. 2443) ซึ่งนามโรงเรียนนี้ได้รับโปรดเกล้าฯพระราชทานจากพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 5 (วันที่ 25 กรกฎาคม พ.ศ. 2443) หลังจากเกิดกบฏเงี้ยวปล้นเมืองแพร่ พ.ศ. 2445 โรงเรียนเทพวงศ์ได้รับการยกฐานะเป็นโรงเรียนประจำจังหวัดมีชื่อว่า "โรงเรียนตัวอย่างเมืองแพร่" รับนักเรียนได้ประมาณ 200 คน

ต่อมาในสมัยของพระยานิกรกิตติการ (กั๊ก ศรีเพ็ญ) ดำรงตำแหน่งผู้ว่าราชการจังหวัดแพร่ได้ย้ายโรงเรียนไปตั้งที่ใหม่ ณ บริเวณตรงข้ามกับจวนผู้ว่าราชการจังหวัดแพร่ (คือสถานที่ตั้งโรงเรียนนารีรัตน์จังหวัดแพร่) เจ้าบุรีรัตน์ (น้อยหนู มหายศปัญญา) กรมการที่ปรึกษาโรงเรียนตัวอย่างเมืองแพร่ ได้มอบไม้สักทอง 100 ท่อน โดยอาศัยแรงงานนักโทษกับช่างไม้พื้นเมืองก่อสร้างโรงเรียนขึ้นใหม่ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2454 โดยมีวัตถุประสงค์จะสร้างเป็นพระบรมราชานุสรณ์แด่พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ดังนั้นเมื่อสร้างอาคารไม้สักและโรงเรียนเสร็จในปี 2455 จึงได้นำความกราบบังคมทูลขอพระราชทานนามจากพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 6 และได้รับพระราชทานนามตามใบบอกที่ 213 เลขที่รับ 169 ลงวันที่ 6/5/56 (วันพุธที่ 6 สิงหาคม พ.ศ. 2456) ว่า "โรงเรียนพิริยาลัย" ซึ่งคงอาศัยเค้านามเต็มจาก "เจ้าพิริยเทพวงษ์" เจ้าผู้ครองนครแพร่

วันอาทิตย์ที่ 20 ตุลาคม พ.ศ. 2456 โรงเรียนพิริยาลัยเริ่มเปิดสอน ในฐานะโรงเรียนประจำจังหวัดแพร่ มีพิธีเปิดโรงเรียนวันที่ 21 ตุลาคม พ.ศ. 2456 ผู้ว่าราชการจังหวัดแพร่ ได้พร้อมกับมหาชนชาวเมืองแพร่บ่ายหน้าสู่กรุงเทพมหานครถวายบังคมแด่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวฯ แล้วกระตุกผ้าคลุมจุลมงกุฎ หรือพระเกี้ยว พระราชลัญจกรประจำรัชกาลที่ 5 ซึ่งได้รับอนุญาตให้ประดิษฐานอยู่ที่หน้ามุขอาคารไม้ออก สมมุติว่าโดยเปิดพระราชานุสาวรีย์ แล้วผู้ว่าราชการจังหวัดแพร่กระตุกผ้าคลุมป้ายโรงเรียนออกตามที่ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามว่า “โรงเรียนพิริยาลัย” และมีข้อความว่า “พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงเป็นพระบรมราชูปถัมภ์แก่โรงเรียนนี้” ต่อมาเมื่อวัน 24 พฤศจิกายน พ.ศ. 2457 สมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาวชิรญาณวโรรส สมเด็จพระสังฆราชพระองค์ที่ 10 (พระราชโอรสในรัชกาลที่ 4) ได้เสด็จมายังโรงเรียนพิริยาลัย เพื่อประทานธงนามโรงเรียน 13 คัน แล้ว และทรงประน้ำพระพุทธมนต์แก่นักเรียน พร้อมประทานพระโอวาท ต่อมาเมืองแพร่ได้รับการยกฐานะเป็น "มณฑลมหาราษฎร์" ในปี พ.ศ. 2458 โรงเรียนพิริยาลัยจังได้เปลี่ยนฐานะเป็นโรงเรียนประจำมณฑลไปด้วย ชื่อว่า "โรงเรียนประจำมณฑลมหาราษฎร์พิริยาลัย" จนเมื่อ พ.ศ. 2469 มณฑลได้ถูกยุบเป็นจังหวัด โรงเรียนพิริยาลัยจึงกลับมาเป็นโรงเรียนประจำจังหวัดตามเดิม มีชื่อเรียกในสมัยนั้นว่า "โรงเรียนประจำจังหวัดแพร่พิริยาลัย"

ในปี พ.ศ. 2477 ทางราชการทหารได้อนุเคราะห์ไม้อาคารที่ทำงาน และบ้านพักจากตำบลเด่นชัยให้แก่โรงเรียน รวมกับเงินที่ได้รับเงินบริจาคสมทบอีกส่วนหนึ่งจากประชาชนชาวเมืองแพร่ นายคำรพ นุชนิยม ศึกษาธิการจังหวัดแพร่ ซึ่งดำรงตำแหน่งอาจารย์ใหญ่ในขณะนั้นด้วย ได้ซื้อที่นาติดถนน เพชรรัตน์ (ถนนยันตรกิจโกศล) เป็นที่ตั้งโรงเรียนแห่งใหม่ ่แล้วสร้างอาคารไม้สองชั้น จำนวน 10 ห้องเรียนขึ้น (อาคารผึ้ง ปัจจุบันได้รื้อถอนไปแล้ว) ณ บริเวณที่ตั้งอาคาร 2 (ไชยลังกา) และอาคาร 3 (นิกรกิตติการ) ขณะนี้

วันพุธที่ 8 กรกฎาคม 2478 โรงเรียนประจำจังหวัดแพร่พิริยาลัย ได้ย้ายมาเปิดสอนในสถานที่แห่งใหม่ เป็นต้นมา มีนักเรียนตั้งแต่ชั้นประถมศึกษาปีที่ 1 ถึงชั้นประถมศึกษา ปีที่ 6 และในปีนั้นได้เปิดสอบชั้นพาณิชยการปีที่ 5 ด้วย ต่อมาได้ขยายถึงพาณิชยการปีที่ 8 (เป็นโรงเรียนแห่งแรกในภาคเหนือตอนบนที่เปิดสอนชั้นพาณิชยการ)

• พ.ศ. 2481 ยุบชันมัธยมพาณิชยการและประถมศึกษา มาเป็นสอนชั้น
• พ.ศ. 2500 เปิดชั้นเตรียมอุดมศึกษา แผนกวิทยาศาสตร์
• พ.ศ. 2503-2505 ยุบชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1-3 คงเปิดสอนตั้งแต่ชั้นมัธยมศึกษาปีที่1 หรือ ม.ศ. 1 (มัธยมศึกษาปีที่4) ถึงชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 5 หรือ ม.ศ. 5 (มัธยมศึกษาปีที่ 8)
• พ.ศ. 2511 โรงเรียนได้รับพิจารณาให้อยู่ในโครงการโรงเรียนมันธยมศึกษาในชนบท (คมช.)
• พ.ศ. 2517 โรงเรียนได้รับพิจารณาให้เข้าอยู่ในโครงการพัฒนาโรงเรียนส่วนภูมิภาค กลุ่มที่ 2 (คมภ.)
• พ.ศ. 2523 นายเกรียงศักดิ์ ธนอัศวนนท์ นายทินกร เล้าตระกูล และนายวิชญ์ สิริโรจน์พร ได้รับรางวัลชนะเลิศ ประเภททีม ภาคเหนือ การสอบแข่งขันสมาคมคณิตศาสตร์แห่งประเทศไทย ในพระบรมราชูปถัมภ์ ประจำปีการศึกษา 2523
• พ.ศ. 2530 ได้รับงบประมาณสร้างอาคาร 4 (อาคารเฉลิมพระชนม์ 60 พรรษา พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดชฯ)

สถาบันแห่งนี้ได้ฝึกฝนอบรมเยาวชนให้มีความรู้ความสามารถเป็นคนดีที่ทำประโยชน์แก่สังคม ได้สร้างชื่อเสียงให้แก่โรงเรียน จนเป็นที่ประจักษ์แก่บุคคลทั่วไป จึงทำให้ผู้ปกครองไว้วางใจและนิยมส่งบุตรหลานมาศึกษาเล่าเรียนมากขึ้น ทั้งนี้เพราะโรงเรียนพิริยาลัยจังหวัดแพร่ได้สนองนโยบายด้านการศึกษาของกรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ พยายามเร่งรัดพัฒนาเยาวชนในโรงเรียนให้เป็นคนที่มีคุณภาพ จึงมีคติดพจน์ของโรงเรียนไว้ว่า "คุณธรรมเด่น เน้นการศึกษา อนามัยสมบูรณ์ เทิดทูญสถาบัน สัมพันธ์ชุมชน เพิ่มผลสิ่งแวดล้อม"

• พ.ศ. 2540 นายอักฤทธิ์ สังข์เพ็ชร ผู้แทนประเทศไทยเข้าร่วมการแข่งขันคอมพิวเตอร์โอลิมปิกวิชาการระหว่างประเทศ ประจำปี 2540 ได้รับเหรียญทองแดง

• พ.ศ. 2541 นายอักฤทธิ์ สังข์เพ็ชร ผู้แทนประเทศไทยเข้าร่วมการแข่งขันคอมพิวเตอร์โอลิมปิกวิชาการระหว่างประเทศ ประจำปี 2541 ได้รับเหรียญทองแดง

• พ.ศ. 2545 นายเทียนชัย เอกคุณ ได้รับรางวัลชนะเลิศ ประเภทบุคคล ระดับมัธยมศึกษาตอนต้น ภาคเหนือ การสอบแข่งขันสมาคมคณิตศาสตร์แห่งประเทศไทย ในพระบรมราชูปถัมภ์ ประจำปีการศึกษา 2545

• พ.ศ. 2545 นายเทียนชัย เอกคุณ นายกลวัชร ไพบูลย์ศิลป นายจิรายุทร์ พุทธรักษา ได้รับรางวัลรองชนะเลิศอันดับที่ 1 ประเภททีม ระดับมัธยมศึกษาตอนต้น ภาคเหนือ การสอบแข่งขันสมาคมคณิตศาสตร์แห่งประเทศไทย ในพระบรมราชูปถัมภ์ ประจำปีการศึกษา 2545

• พ.ศ. 2547 นายจิรายุทร์ พุทธรักษา ได้รับรางวัลชนะเลิศ ประเภทบุคคล ภาคเหนือ การสอบแข่งขันสมาคมคณิตศาสตร์แห่งประเทศไทย ในพระบรมราชูปถัมภ์ ประจำปีการศึกษา 2547

• พ.ศ. 2547 นักเรียนโรงเรียนพิริยาลัยจังหวัดแพร่ ได้รับรางวัลชนะเลิศ ประเภททีม ภาคเหนือ การสอบแข่งขันสมาคมคณิตศาสตร์แห่งประเทศไทย ในพระบรมราชูปถัมภ์ ประจำปีการศึกษา 2547

• พ.ศ. 2548 นักเรียนโรงเรียนพิริยาลัยจังหวัดแพร่ ได้รับรางวัลชนะเลิศ ประเภททีม ภาคเหนือ การสอบแข่งขันสมาคมคณิตศาสตร์แห่งประเทศไทย ในพระบรมราชูปถัมภ์ ประจำปีการศึกษา 2548

• พ.ศ. 2548 เด็กชายธีรสิทธิ์ อิสสรานนท์ ได้รับคัดเลือกเป็นผู้แทนประเทศไทยเพื่อเข้าร่วมการแข่งขันดาราศาสตร์โอลิมปิกระหว่างประเทศ (IAO) ณ กรุงปักกิ่ง ประเทศสาธารณรัฐประชาชนจีน

• พ.ศ. 2549 นักเรียนโรงเรียนพิริยาลัยจังหวัดแพร่ ได้คะแนนวิชาคณิตศาสตร์ 100 คะแนน เป็นอันดับ 1 ของประเทศ ในการสอบ O-NET ประจำปีการศึกษา 2548 จำนวน 1 คน

• พ.ศ. 2551 นักเรียนโรงเรียนพิริยาลัยจังหวัดแพร่ ได้คะแนนวิชาคณิตศาสตร์ 100 คะแนน เป็นอันดับ 1 ของประเทศ ในการสอบ O-NET ประจำปีการศึกษา 2550 จำนวน 2 คน

• พ.ศ. 2556 นายอนันตโชค ดวงสาโรจน์ ศูนย์ สอวน.มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ ทำคะแนนสูงสุดเป็นอันดับ 1 ของภาคเหนือ การแข่งขันฟิสิกส์โอลิมปิกระดับชาติ ครั้งที่ 11 ณ มหาวิทยาลัยขอนแก่น และสอบชิงทุนการศึกษา ODOS ศึกษา ณ Imperial College London วิทยาลัยวิทยาศาสตร์เทคโนโลยีและการแพทย์ดิอิมพีเรียล ประเทศอังกฤษ
• พ.ศ. 2556 นายวรัญญู  ปัญญาวชิโรภาส สอบได้ลำดับที่ 1 ของประเทศไทย ประจำปี 2556 ได้รับโล่โครงการเยาวชนอีซีอี.แลกเปลี่ยนวัฒนธรรม ประเทศอังกฤษ นิวซีแลนด์ และออสเตรเลีย และ นายธนศักดิ์ กองโกย ระดับชั้นม.5 สอบได้ลำดับที่ 1 ของประเทศไทย องค์การแลกเปลี่ยนวัฒนธรรม UCE (Universal and Cultural Exchange) ศึกษาภาษาอังกฤษ ณ ประเทศนิวซีแลนด์ และ นางสาวเกศรินทร์ เทียนน้ำเงิน ได้รับรางวัลชนะเลิศ การแข่งขันภาษาจีนระดับโลก  สะพานภาษาจีน ครั้งที่ 1 จัดโดยสถาบันขงจื้อ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

• พ.ศ. 2557 ได้รับรางวัลที่ 1 เหรียญทอง ระดับนานาชาติ จากการเป็นตัวแทนประเทศไทย เข้าร่วมการแข่งขันโครงงานวิทยาศาสตร์ Global Finals of Global Natural History Day 2014 ณ เมืองฉงชิ่ง ประเทศสาธารณรัฐประชาชนจีน

• พ.ศ. 2557 นายโชตะ ฟูจิตะ นักเรียนชั้นม.6/1 ได้คะแนนวิชาคณิตศาสตร์ 100 คะแนน เป็นอันดับ 1 ของประเทศ ในการสอบ O-NET ประจำปีการศึกษา 2556

• พ.ศ. 2559 นายพีรวิชญ์ อินทร์ปรา และ นายปิยะพัทธ์ ภิญโญ นักเรียนชั้นม.3 ได้คะแนนวิชาคณิตศาสตร์ 100 คะแนน เป็นอันดับ 1 ของประเทศ ในการสอบ O-NET ประจำปีการศึกษา 2558
• พ.ศ. 2559 นายนิติสรณ์ เป็นบุญ สอบได้อันดับที่ 1 วิชาภาษาไทยและวิชาวิทยาศาสตร์2 , สอบได้อันดับที่ 2 วิชาคณิตศาสตร์2 และนายเตชิต สุขวัฒนานนท์ สอบได้อันดับที่ 2 วิชาสังคมศึกษา  ผลสอบ Pre โควตา มช. ประจำปี 2559  จากผู้เข้าสอบ 16,625 คน

• พ.ศ. 2560 นายนิบุณ วัฒนญาณนนท์ ได้รับรางวัลรองชนะเลิศอันดับที่ 2 ประเภทบุคคล ระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย ภาคเหนือ การสอบแข่งขันสมาคมคณิตศาสตร์แห่งประเทศไทย ในพระบรมราชูปถัมภ์ ประจำปีการศึกษา 2559

• พ.ศ. 2560 นายจิรพัฒน์ สมบัติ นายพฤทธิเมธ สนธิพันธ์ศักดิ์ นายพัทธดนย์ คำน้อย และนายภูรวิช ปัญญาวชิโรภาส นักเรียนชั้นม.3 ได้คะแนนวิชาคณิตศาสตร์ 100 คะแนนเป็นอันดับ 1 ของประเทศ ในการสอบ O-NET ประจำปีการศึกษา 2559

• พ.ศ. 2560 นายธนภัทร ชินสว่างวัฒนกุล นักเรียนชั้นม.6/2 ได้คะแนนวิชาคณิตศาสตร์ 100 คะแนน เป็นอันดับ 1 ของประเทศ ในการสอบ O-NET ประจำปีการศึกษา 2559

• พ.ศ. 2560 เด็กชายตุลธร ศรีดอนชัย ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 2 สอบได้ที่ 1 ระดับชั้นม.2 จาก 2,728 คนทั่วภาคเหนือ และสอบได้ที่ 16 จาก 25,102 คนทั่วประเทศ ได้รับรางวัลเหรียญทองแดงวิชาวิทยาศาสตร์ระดับประเทศ การแข่งขันโครงการประเมินความเป็นเลิศคณิตศาสตร์ วิทยาศาสตร์ สาขาวิชาวิทยาศาสตร์ TEDET (สสวท.)

• พ.ศ. 2560 นางสาวกนกรัตน์ ปวงคำ ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 5 ได้รับโล่เกียรติยศ รางวัลชนะเลิศ การประกวดความเรียง"พ่อ...ผู้เป็นพระอรหันต์ในบ้าน" จากนายจุรินทร์ ลักษณวิศิษฎ์ อดีตรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการและรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข
• พ.ศ. 2561 เด็กชายศุภฤกษ์ คงประพันธ์ เด็กชายชิณเสฎฐ์ ภัสรานุกูล และเด็กชายสรัณภัทร ยาใจ นักเรียนชั้นม.3 ได้คะแนนวิชาคณิตศาสตร์ 100 คะแนน เป็นอันดับ 1 ของประเทศ ในการสอบ O-NET ประจำปีการศึกษา 2560
• พ.ศ. 2561 เด็กชายธนวันต์ ชัชฎานรเสฎฐ์ ได้รับรางวัลเหรียญทอง การแข่งขันดาราศาสตร์โอลิมปิกวิชาการระดับชาติ ครั้งที่ 15 และได้รับคัดเลือกเป็นผู้แทนประเทศไทยเข้าร่วมการแข่งขันดาราศาสตร์โอลิมปิกวิชาการระหว่างประเทศ 2018 ณ เมืองโคลัมโบ ประเทศศรีลังกา โดยได้รับรางวัลคะแนนรวมภาคปฏิบัติการสูงสุด และรางวัลคะแนนรวมสูงสุดในกลุ่ม ศูนย์ สอวน.ภูมิภาค ระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนต้น
• พ.ศ. 2561 นายธนวันต์ ชัชฎานรเสฏฐ์ ตัวแทนจากโรงเรียนพิริยาลัยจังหวัดแพร่ ได้รับรางวัลเหรียญทอง โดยมีผลคะแนนรวมสูงที่สุดเป็นอันดับที่ 1 ของโลก Absolute winner ในการแข่งขันดาราศาสตร์โอลิมปิกวิชาการระหว่างประเทศ XXlll International Astronomy Olympiad (IAO 2018)และทีมผู้แทนประเทศไทยได้รับรางวัลคะแนนรวมสูงสุด ณ เมืองโคลัมโบ สาธารณรัฐสังคมนิยมประชาธิปไตยศรีลังกา