ครั้งก่อตั้งอยู่บริเวณ วัดนางพญา และศาลาโรงโขนของวัดพระศรีรัตนมหาธาตุ ต่อมาย้ายไปตั้งบริเวณวัดราชคฤห์ (ด้านทิศตะวันออกของวัดนางพญา ปัจจุบันเป็นโรงเรียนจ่าการบุญ) และย้ายโรงเรียนอีกครั้งไปตั้งบริเวณโรงเรียนฝึกหัดครูมูล พิษณุโลกพิทยาคม เดิม ซึ่งก็คือ เขตพระราชวังจันทน์และเขตพระราชฐานสระสองห้องนั่นเอง

ปัจจุบันโรงเรียนพิษณุโลกพิทยาคมตั้งอยู่บริเวณบึงแก่งใหญ่ บนทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 12 (ถนนเลี่ยงเมือง-วงแหวนทิศตะวันตก)ใกล้กับ มหาวิทยาลัยราชภัฎพิบูลสงคราม ส่วนทะเลแก้ว