โรงเรียนมัธยมวัดหนองแขม ได้รับอนุมัติให้ตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 1 กันยายน พ.ศ. 2490 โดยใช้ชื่อว่า ”โรงเรียนมัธยมวัดหนองแขม” ต่อมาในวันที่ 1 มิถุนายน พ.ศ. 2494 ได้เปลี่ยนชื่อเป็น ”โรงเรียนวัดหนองแขม” ตามประกาศของกระทรวงศึกษาธิการที่ให้ตัดคำว่า ”มัธยม” ออกจากชื่อโรงเรียนทุกโรงเรียน และกลับมาใช้ชื่อเดิม คือ ”โรงเรียนมัธยมวัดหนองแขม” เมื่อวันที่ 11 พฤศจิกายน พ.ศ. 2528 ปัจจุบันโรงเรียนมัธยมวัดหนองแขม เป็นโรงเรียนมัธยมศึกษาขนาดใหญ่พิเศษ ประเภทสหศึกษา สังกัดสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เขต 1 สำนักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐาน กระทรวงศึกษาธิการ ตั้งอยู่เลขที่ 443 ถนนเลียบคลองภาษีเจริญฝั่งใต้ แขวงหนองแขม เขตหนองแขม กรุงเทพมหานคร 10160 เปิดทำการสอนระดับช่วงชั้นที่ 3 (ม.1 – ม.3) และช่วงชั้นที่ 4 (ม.4 – ม.6) ตามหลักสูตรแกนกลางการศึกษาขั้นพื้นฐาน พุทธศักราช 2551

การศึกษาในท้องถิ่นหนองแขม เริ่มตั้งแต่ปี พ.ศ. 2446 ได้มีโรงเรียนเกิดขึ้นเป็นโรงเรียนแรกคือ โรงเรียนประถมวัดหนองแขม จัดสอน 4 ชั้นเรียน ไม่มีการสอนภาษาต่างประเทศ ต่อมาในปี พ.ศ. 2456 กระทรวงศึกษาธิการได้ประกาศให้เป็นโรงเรียนอาชีพจักสาน มีการเรียนเก็บค่าเล่าเรียน แต่ไม่เป็นที่นิยมของนักเรียนและผู้ปกครอง ในปี พ.ศ. 2447 กระทรวงศึกษาธิการ ได้จัดตั้งโรงเรียนประชาบาล ตำบลหนองแขม 1 (วัดหนองแขม) เปิดสอนวิชาสามัญ ไม่เก็บค่าเล่าเรียน และได้สั่งยุบโรงเรียนประถมวัดหนองแขม คงเหลือแต่โรงเรียนประชาบาล ตำบลหนองแขม 1 (วัดหนองแขม) ในขณะนั้นนักเรียนที่เรียนจบจากโรงเรียนแล้วไม่ค่อยได้เรียนต่อเนื่องจากสถานที่เรียนต่อในชั้นมัธยมศึกษาอยู่ไกลมากจึงนิยมออกไปประกอบอาชีพแทน

ในปี พ.ศ. 2490 บรรดาพ่อค้า คหบดี ข้าราชการ และประชาชนชาวหนองแขม ได้ร่วมใจกันตั้ง “คณะกรรมการจัดสร้างโรงเรียนมัธยม” จำนวน 77 คน โดยมี หลวงดรุณกิจวิทูร เป็นประธานกรรมการ ได้ดำเนินการจัดหาทุนสร้างโรงเรียนมัธยม จนกระทั่งมีเงินพอที่จะก่อสร้างโรงเรียนได้ จึงมอบให้หลวงดรุณกิจวิทูรเป็นผู้ขออนุญาตกระทรวงศึกษาธิการ จัดตั้งโรงเรียนมัธยมขึ้นที่วัดหนองแขม ต่อมากระทรวงศึกษาธิการ ได้มีคำสั่งที่ ส.102/2490 สั่ง ณ วันที่ 15 สิงหาคม 2490 ให้ตั้งโรงเรียนมัธยมวัดหนองแขม บนพื้นที่ดินของวัดหนองแขม เนื้อที่ 8 ไร่ 2 งาน 20 ตารางวา เปิดสอนชั้นมัธยมตอนต้น โดยอาศัยสถานที่โรงเรียนประชาบาล ตำบล หนองแขม 1 (วัดหนองแขม) เป็นการชั่วคราว ตั้งแต่วันที่ 1 กันยายน 2490 พร้อมกันนี้ได้แต่งตั้งให้ นายแสวง สุขะหุต ครูตรี โรงเรียนมัธยมวัดรางบัว มาดำรงตำแหน่งครูใหญ่ตรี โรงเรียนมัธยมวัดหนองแขม มีนักเรียนทั้งหมด 17 คน เป็นชาย 13 คน หญิง 4คน

ในปี พ.ศ. 2491 ได้ก่อสร้างอาคารหลังแรกด้วยเงินบริจาค เมื่อวันที่ 10 มกราคม พ.ศ. 2491 แล้วเสร็จเมื่อวันที่ 17 พฤษภาคม พ.ศ. 2491 เป็นเงินค่าก่อสร้างทั้งสิ้น 111,547.70 บาท และได้ทำพิธีเปิดป้ายโรงเรียนและมอบให้โรงเรียนให้กระทรวงศึกษาธิการเมื่อวันที่ 12 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2492

ในปี พ.ศ. 2499 ครูใหญ่แสวง สุขะหุต ได้เชิญผู้ปกครองนักเรียนมาประชุมครั้งแรก เมื่อวันที่ 17 มกราคม พ.ศ. 2499 เพื่อก่อตั้งสมาคมผู้ปกครอง-ครู และนักเรียนเก่าโรงเรียน มัธยมวัดหนองแขม ได้ดำเนินการจัดตั้งและจดทะเบียนวันที่ 8 มิถุนายน พ.ศ. 2499โดยมีนายยอดอ่อนโอภาสซึ่งเป็นนายอำเภอหนองแขมในขณะนั้นเป็นนายกสมาคมคนแรก

ในปี พ.ศ. 2507 สมาคมผู้ปกครอง-ครู และนักเรียนเก่าโรงเรียนวัดหนองแขม ได้แยกออกเป็น 2 สมาคม คือสมาคมผู้ปกครองและครู มีนายเสงี่ยม นาควัชระ เป็นนายกสมาคม และสมาคมนักเรียนเก่าหนองแขม มี พล.ต.ต.ดิสสทัต ภูริปโชติ เป็นนายกสมาคม ซึ่งได้ดำเนินการขอจดทะเบียนสมาคมนักเรียนเก่าเมื่อวันที่ 4 มกราคม พ.ศ. 2517

ในปี พ.ศ. 2517 ได้รับจัดสรรงบประมาณ 400,000 บาท จากกระทรวงศึกษาธิการ ให้ซื้อที่ดินเพิ่มเติมอีก 5 ไร่ เมื่อวันที่ 1 พฤษภาคม พ.ศ. 2517 ในปี พ.ศ. 2518 สมาคมผู้ปกครองและครูโรงเรียนมัธยมวัดหนองแขม ได้จัดซื้อที่ดินมอบให้โรงเรียน จำนวน 3 ไร่ 9 ตารางวา เมื่อวันที่ 11 มกราคม พ.ศ. 2518

ในปี พ.ศ. 2538 สมาคมผู้ปกครองและครูโรงเรียนมัธยมวัดหนองแขม ได้จัดซื้อที่ดินมอบให้โรงเรียน รวม 3 ไร่ 1 งาน 99.875 ตารางวา เมื่อวันที่ 23 พฤศจิกายน 2538 และวันที่ 21 ธันวาคม 2538

ตลอดระยะเวลา 67 ปีที่ผ่านมา ด้วยความสามารถของผู้บริหารโรงเรียน นับตั้งแต่ นายแสวง สุขะหุต นายวิเชียร กัณหะยูวะ นายประสก มนุญญวงศ์ นายธงชัย สุขสวัสดิ์ นายบุญยัง แสงวิรุณ นายเจริญ เลื่อนธรรมรัตน์ นายธนวัฐ นาคนคร นางสุภาณี โลหิตานนท์ นายโสภณ กมล นายวันชัย ทองเกิด นายขวัญชัย ไกรธรรม และด้วยความร่วมแรงร่วมใจของครู อาจารย์ นักเรียน สมาคมผู้ปกครองและครูโรงเรียนมัธยมวัดหนองแขม สมาคมนักเรียนเก่าวัดหนองแขม มูลนิธิ และผู้มีอุปการคุณ ทำให้โรงเรียนมัธยมวัดหนองแขมได้รับการส่งเสริมพัฒนาด้านการเรียนการสอน ให้มีความพร้อมทั้งบุคลากรและเทคโนโลยีที่ทันสมัย จัดบรรยากาศและสิ่งแวดล้อมที่สดชื่น ร่มรื่นและสวยงาม เอื้อต่อการเรียนรู้ สมกับเป็นโรงเรียนของชุมชนชาวหนองแขม ที่เจริญเติบโตอย่างสง่างาม ยืนหยัดและมั่นคงด้วยมาตรฐานโรงเรียนรางวัลพระราชทาน มีชื่อเสียงเป็นที่ยกย่องและยอมรับของประชาชนทั่วไป ผู้ปกครองให้ความศรัทธาและไว้วางใจส่งบุตรหลานเข้ามาเรียน นับเป็นเกียรติภูมิและความภาคภูมิใจของชาวหนองแขมทุกคน