เมื่อนักเรียนโรงรียนฝึกหัดครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยา ย้ายไป รวมกับโรงเรียนข้าราชการพลเรือนแล้ว สถานที่ที่บ้านสมเด็จ เจ้าพระยาจึงว่างลงอีกครั้ง ประกอบกับขณะนั้นกระทรวง ธรรมการเห็นว่าโรงเรียนประจำสำหรับนักเรียนชายมัธยม สำหรับนักเรียนหัวเมืองที่เข้ามาเรียนในกรุงเทพฯ ยังไม่เป็นที่เกิด ความลำบากแก่นักเรียนเหล่านั้นเป็นอย่างมาก เพื่อแก้ปัญหาดังกล่าว กระทรวงธรรมการจึงได้จัดตั้งโรงเรียน มัธยมแบบประจำ ให้นักเรียนในหัวเมืองที่เข้ามาเรียนในกรุงเทพฯ ไม่มีที่อาศัย ได้มาอาศัยที่บ้านสมเด็จชื่อว่า "โรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จ- เจ้าพระยา" ให้เปิดเรียน ตั้งแต่วันที่ 17 พฤษภาคม พ.ศ. 2458 เป็นต้นไป ให้ย้ายนักเรียนโรงเรียนวัดอนงค์มาเป็นนักเรียนกลางวัน และจัดให้โรงเรียนมัธยมสุขุมาลัย (ตั้งอยู่ที่วัดพิชัยญาติ) โรงเรียนประถมว้ดอนงค์เป็นสาขาโรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยา ให้หลวงประมวล วิชาพูล เป็นอาจารย์ใหญ่ ขุนแจ่ม วิชาสอน ครูใหญ่โรงเรียนวัดอนงค์ เป็นผู้ช่วยอาจารย์ใหญ่ ส่วนสถานที่โรงเรียนมัธยมวัดอนงค์ ไปรวมกับโรงเรียนมัธยม บ้านสมเด็จเจ้าพระยา แล้วมอบสถานที่นั้นแก่โรงเรียนประถมอนงค์ ในยุคแรกๆ ที่โรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยาสอนตามหลักสูตรของกรมศึกษาธิการ ตั้งแต่ชั้นมัธยมศึกษาชั้นปีที่ 4-6 ส่วนประถมชั้นปีที่ 1-3 ให้นักเรียนไปเรียนที่ประถมอนงค์ ชั้นมัธยมศึกษา 1-3 ไปเรียนที่โรงเรียนสุขุมาลัย พ.ศ. 2458 และโรงเรียน ทั้งสามมีความสัมพันธ์เป็นประหนึ่งโรงเรียนพี่โรงเรียน้อง นักเรียนที่จบจากโรงเรียนประถมวัดอนงค์จะมาเรียนต่อชั้นมัธยมต้น ที่โรงเรียนสุขุมาลัย และเมื่อจบจากโรงเรียนสุขุมาลัยแล้ว ไปเรียนต่อที่โรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยาโดยไม่ต้องสมัครเข้าเรียน ใหม่ การบริหารโรงเรียนขึ้นอยู่กับอาจารย์ใหญ่โรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยา ถึง พ.ศ. 2459 จึงได้ขอเปิดชั้นมัธยมตอนปลาย ปีที่ 7 และ 8 ในปีต่อมา

ประเภทนักเรียน แบ่งเป็น 2 ประเภท คือ นักเรียนประจำโรงเรียน กินอยู่หลับนอนในโรงเรียน และนักเรียนกลางวัน เช้ามาเรียน เย็นกลับบ้าน สีประจำโรงเรียน ใช้สีม่วงขาวหมวกพื้นสีม่วง ตราสุริยมณฑล และคติพจน์ประจำโรงเรียน สจฺจํเว อมตา วาจา และอักษรย่อของโรงเรียนใช้ว่า "บ.ส."

การเรียนการสอนของโรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยาก้าวหน้าขึ้นตามลำดับ มีจำนวนนักเรียนเพิ่มมากขึ้นทุกปี ถึงปลายปี พ.ศ. 2473 ทางราชการมีความจำเป็นจะต้องตัดถนนจากสะพานปฐมบรมราชานุสรณ์ผ่านสถานที่ของโรงเรียน สถานที่จึงถูกลื้อ ที่เหลือไม่เพียงพอจะทำเป็นโรงเรียนประจำอีกต่อไป พระยาวิเศษศุภวัตร์ ซึ่งเป็นอาจารย์ใหญ่ในสมัยนั้นได้เจรจาผ่านกระทรวง ธรรมการขอแลกเปลี่ยนสถานที่ตั้งโรงเรียนกับโรงเรียนศึกษานารี ซึ่งเป็นโรงเรียนเล็ก และมีจำนวนเด็กน้อย กระทรวงธรรมการเห็นชอบ จึงได้ย้ายโรงเรียนศึกษานารี (บ้านคุณหญิงพัน) ไปอยู่ที่บ้านสมเด็จเจ้าพระยาส่วนที่เหลือ และใช้ชื่อโรงเรียนศึกษานารีตามเดิม ส่วนโรงเรียนศึกษานารีเก่า ได้ดัดแปลงก่อสร้างเป็นโรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยาต่อไป กระทรวงคลังมหาสมบัติ ได้มอบที่ดินอีก 2 แปลง คือแปลงที่ 1 ทิศใต้ของโรงเรียนศึกษานารีเดิมทำเป็นสนาม และอีกแห่งหนึ่ง ตำบลบางไส้ไก่ เพื่อสร้างหอนอนนักเรียน และห้องเรียน ปี พ.ศ. 2474 โรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยา จึงต้องย้ายมาเรียนในสถานที่ใหม่ (สถาบันราชภัฏบ้านสมเด็จ เจ้าพระยาในปัจจุบัน) นับเป็นครั้งแรกที่นักเรียนระดับประถม และนักเรียนระดับมัธยมมาเรียนร่วมกัน ซึ่งมีทั้งนักเรียนประจำ และไม่ประจำ โดยย้ายนักเรียนชั้นประถมที่โรงเรียนประถมอนงค์และนักเรียนชั้นมัธยมที่โรงเรียนสุขุมาลัย เฉพาะนักเรียน ประจำของโรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยามาเรียนในสถานที่แห่งเดียวกัน นับตั้งแต่นั้นมาความสัมพันธ์ระหว่างโรงเรียนมัธยม บ้านสมเด็จเจ้าพระยากับโรงเรียนประถมอนงค์ และโรงเรียนสุขุมาลัย จึงเหินห่างกันเพราะโรงเรียนทั้งสอง ไม่ต้องขึ้นอยู่ในโรงเรียน มัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยาอีกต่อไป

การดำเนินการเรียนการสอนของโรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยาเจริญก้าวหน้าขึ้นตามลำดับ มีชื่อเสียงดีเด่นเป็นท่าปรากฏ ทั่วไปทั้งทางด้านการเรียน การกีฬา และนักเรียนที่สำเร็จการศึกษาไปจากสถาบันนี้ ออกไปประกอบวิชาชีพมีความเจริญก้าวหน้า ทั้งในด้านตำแหน่งทางราชการ และอาชีพส่วนตัว ศิษย์เก่าบ้านสมเด็จเจ้าพระยา กระจายออกไปอยู่ตามหน่วยงานต่างๆ เกือบทั่วประเทศ บางท่านมีความเจริญก้าวหน้าถึงตำแหน่งรองนายกรัฐมนตรี โรงเรียนมัธยมสาธิตบ้านสมเด็จเจ้าพระยาเป็นโรงเรียนชั้นนำแห่งหนึ่งของ กรุงเทพฯ ในยุคนั้น นับได้ว่าเป็นแหล่งผลิตทรัพยากรบุคคลที่สำคัญแห่งหนึ่ง

ปี พ.ศ. 2479 กระทรวงศึกษาธิการได้ปรับปรุงแผนการศึกษาใหม่ให้เปลี่ยนชั้นประโยค ชั้นมัธยมศึกษาตอนปลาย (ม.7 - ม.8) เป็นชั้นเตรียมอุดมศึกษาปีที่ 1-2 โดยรับนักเรียนที่จบชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 6 เข้าเรียนต่ออีก 2 ปี จึงได้ยุบมัธยมสามัญตอนปลายใน โรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยา คงให้เปิดสอนเพียงมัธยมปีที่ 6

พ.ศ. 2501 กระทรวงศึกษาธิการได้ยกฐานะโรงเรียนฝึกหัดครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยา เป็น "วิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยา" โดยมีโรงเรียนสาธิตในสังกัดสอนตั้งแต่ระดับประถมศึกษาถึงระดับมัธยมศึกษาใช้ชื่อ "โรงเรียนสาธิตวิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยา" โดยใช้อาคารร่วมกัน ณ อาคารมัธยมสาธิตในปัจจุบัน

พ.ศ. 2530 คณะผู้บริหารของวิทยาลัยในขณะนั้นได้พิจารณาแยกการบริหารงานโรงเรียนสาธิตออกเป็น 2 ฝ่าย คือ ฝ่ายประถมศึกษา เป็นโรงเรียนประถมสาธิตวิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยาทำการสอนตั้งแต่ระดับชั้น ป.1-ป.6 โดยอาศัยตึก ครุศาสตร์ชั้น 2 อาคาร 9 เป็นที่เรียน ส่วนฝ่ายมัธยม เป็นโรงเรียนมัธยมสาธิตวิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยาทำการสอนตั้งแต่ ระดับชั้น ม.1-ม.6 โดยใช้อาคารเรียนหลังเดิมและอาคารวิทยาศาสตร์เพื่อเป็นสถานที่เรียน

พ.ศ. 2535 ได้มีการประกาศใช้ "พระราชบัญญัติสถาบันราชภัฎ" วิทยาลัยครูทั่วประเทศจึงเปลี่ยนสภาพมาเป็นสถาบันราชภัฏ ดังนั้นโรงเรียนมัธยมสาธิต จึงได้เปลี่ยนชื่อเป็น "โรงเรียนมัธยมสาธิตสถาบันราชภัฏบ้านสมเด็จเจ้าพระยา"

และเมื่อวันที่ 15 มิถุนายน พ.ศ. 2547 ได้มีการประกาศใช้พระราชบัญญัติ "มหาวิทยาลัยราชภัฏ" ดังนั้น โรงเรียนมัธยมสาธิต สถาบันราชภัฏบ้านสมเด็จเจ้าพระยา จึงได้เปลี่ยนชื่อเป็น "โรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยราชภัฏบ้านสมเด็จเจ้าพระยา"