โรงเรียนมัธยมสาธิตวัดพระศรีมหาธาตุ มหาวิทยาลัยราชภัฏพระนคร ก่อตั้งขึ้นจากการปรึกษาหารือกันระหว่างจอมพลแปลก พิบูลสงคราม นายกรัฐมนตรี พลเอกมังกร พรหมโยธี รัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการในขณะนั้น และพลอากาศเอก หลวงเชิดวุฒากาศ รัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงศึกษาธิการในขณะนั้น พร้อมกับสมเด็จพระมหาวีรวงศ์ (พิมพ์ ธมฺมธโร) เจ้าอาวาสวัดพระศรีมหาธาตุวรมหาวิหาร ขณะที่ท่านยังดำรงสมณศักดิ์ที่พระธรรมปิฎก ได้เห็นความสำคัญของการศึกษา กับ ความสะดวกที่ไม่ต้องไปเรียนในเขตพระนคร

โรงเรียนได้เริ่มจัดการเรียนการสอน เมื่อวันที่ 9 กรกฎาคม พ.ศ. 2496 โดยเปิดชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 จำนวน 2 ห้องเรียน สังกัด กรมวิสามัญศึกษา มีนักเรียนทั้งหมด 50 คน ครู 5 คน มีอาจารย์สุวรรณ วิณวันก์ เป็นครูใหญ่ โดยใช้ชื่อว่า โรงเรียนวัดพระศรีมหาธาตุ [2]

ต่อมาทางโรงเรียนได้โอนย้ายมาสังกัดของวิทยาลัยครูพระนคร ให้เป็นโรงเรียนสาธิตของวิทยาลัยครูพระนครเมื่อปี พ.ศ.2513 และใช้ชื่อว่า โรงเรียนมัธยมสาธิตวัดพระศรีมหาธาตุ วิทยาลัยครูพระนคร โดยเปลี่ยนตามสายการบริหารงานของวิทยาลัยครูพระนคร[2]

ในปี พ.ศ.2538 เมื่อมีการตราพระราชบัญญัติสถาบันราชภัฏ พ.ศ.2538[3] ทำให้วิทยาลัยครูพระนครได้รับการยกสถานะเป็นสถาบันราชภัฏพระนคร และโรงเรียนซึ่งอยู่ในสังกัดสถาบันราชภัฏฯ ได้เปลี่ยนชื่อเป็น โรงเรียนมัธยมสาธิตวัดพระศรีมหาธาตุ สถาบันราชภัฏพระนคร[2]

ในปี พ.ศ.2547 เมื่อมีการตราพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยราชภัฏ พ.ศ.2547[4] ทำให้สถาบันราชภัฏพระนครได้รับการยกสถานะเป็นมหาวิทยาลัยราชภัฏพระนคร และโรงเรียนซึ่งอยู่ในสังกัดมหาวิทยาลัยราชภัฏฯ ได้เปลี่ยนชื่อเป็น โรงเรียนมัธยมสาธิตวัดพระศรีมหาธาตุ มหาวิทยาลัยราชภัฏพระนคร[2]