โรงเรียนมาแตร์เดอีวิทยาลัยเป็นโรงเรียนที่คณะอุร์สุลินก่อตั้งขึ้นในประเทศไทย โดยคุณแม่มารี เบอร์นาร์ด มังแซล (Marie Bernard Mancel, G.S.U.) ผู้ซึ่งได้รับมอบหมายจากมหาธิการิณีที่โรม ให้ย้ายจากประเทศอินโดนีเซียมาเป็นอธิการิณีที่สยาม เป็นผู้จัดซื้อที่ดินและก่อตั้งโรงเรียนมาแตร์เดอีวิทยาลัย

ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2468 คุณแม่มารี เบอร์นาร์ด ได้เดินทางมาถึงกรุงเทพฯ เมื่อท่านเป็นอธิการิณีที่กรุงเทพฯ ได้ประมาณ 3 - 4 เดือน ท่านก็ได้พบที่ดินทำเลดีบนถนนเพลินจิตผืนนี้ ขนาดพื้นที่ 18 ไร่ ซึ่งมีบ้านหลังใหญ่ปลูกสร้างอยู่แล้ว จึงเห็นว่าเหมาะที่จะสร้างเป็นโรงเรียนได้ รวมถึงมุขนายกเรอเน-มารี-โฌแซ็ฟ แปโร ประมุขมิสซังกรุงเทพฯ ได้ให้การสนับสนุน คุณแม่จึงได้ตัดสินใจดำเนินการ

วันที่ 20 กันยายน พ.ศ. 2470 คุณแม่มารี เบอร์นาร์ด ได้รับการอนุมัติให้ถวายโรงเรียนใหม่ที่สร้างขึ้นนี้แด่พระมารดาพระเจ้า และให้ใช้ชื่อโรงเรียนเป็นภาษาละตินว่า "มาแตร์เดอี" (Mater Dei แปลว่า พระมารดาพระเจ้า = Mother of God) ช่วงปลายปี ทุกอย่างเริ่มเป็นไปได้อย่างราบรื่นและชัดเจนขึ้น เนื่องจากคณะอุร์สุลินได้รับเงินกู้จาก Paris Foreign Missions ที่ฮ่องกง การเตรียมการของโรงเรียนจึงเป็นรูปธรรมขึ้น เมื่อซื้อที่ดินได้แล้ว จึงสร้างอาคารเพิ่มขึ้นหลังหนึ่งทำด้วยไม้สักทั้งหลังเพื่อเป็นอาคารเรียน โดยใช้เวลาสร้างทั้งหมด 7 เดือนเต็ม จากนั้นมาแมร์เทเรซาและผู้ช่วยอีกจำนวนหนึ่ง จึงเริ่มต้นทำความสะอาด จัดเตรียมห้องเรียน ห้องนอน ห้องครัว จัดพื้นที่ส่วนหนึ่งเป็นอารามและวัดเล็ก

ส่วนอีกด้านหนึ่งที่สำคัญของการจัดตั้งโรงเรียน มาแมร์ราฟาเอล และมาแมร์มารี เดอ ลูร์ด ได้เตรียมหลักสูตรภาษาอังกฤษและภาษาฝรั่งเศส รวมทั้งเตรียมการเรียนการสอนภาษาไทยด้วย เพราะสมัยนั้นทุกโรงเรียนจะต้องมีการจัดสอนภาษาไทยอย่างน้อยวันละหนึ่งคาบทุกวัน ประกอบกับกระทรวงธรรมการผู้รับผิดชอบดูแลการศึกษาในสมัยนั้นค่อนข้างให้อิสระในการดำเนินกิจการของโรงเรียน มีการอนุญาตให้ครูใหญ่และครูเป็นชาวต่างประเทศได้ โดยมีข้อแม้เพียงข้อเดียวคือ ครูใหญ่ต้องรู้ภาษาไทย เมื่อมาแมร์ราฟาเอลสอบภาษาไทยผ่านแล้ว ท่านจึงมีคุณสมบัติเพียงพอที่จะเป็นครูใหญ่ได้

ในวันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2471 คณะอุร์สุลินได้รับใบอนุญาตอย่างเป็นทางการให้เปิดโรงเรียนสำหรับเด็กผู้หญิงได้ ต่อมาในวันที่ 2 กุมภาพันธ์ ปีเดียวกันได้มีการเสกอาคารโรงเรียนใหม่ และในวันที่ 6 กุมภาพันธ์ นักเรียนมาแตร์เดอีวิทยาลัยจำนวน 45 คน มาเรียนเป็นวันแรก[1]

โรงเรียนมาแตร์เดอีวิทยาลัยเมื่อแรกเปิดรับนักเรียนสองแผนก คือ แผนกภาษาอังกฤษและแผนกภาษาฝรั่งเศส มีทั้งนักเรียนไปกลับและนักเรียนประจำ

แม้จะเป็นโรงเรียนสำหรับเด็กผู้หญิงแต่ในชั้นอนุบาลถึงประถม 2 โรงเรียนได้เปิดรับนักเรียนชายด้วย เมื่อปี พ.ศ. 2473 พระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทร ทรงเข้าศึกษาในระดับอนุบาล มีเลขประจำตัวเลขที่ 273 และในอีก 2 ปีถัดมา พระบาทสมเด็จพระมหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตรก็ทรงเข้าศึกษาเป็นนักเรียนอนุบาลโรงเรียนมาแตร์เดอีวิทยาลัย ทรงได้รับเลขประจำตัว 449[2]

จากช่วงแรกแห่งการบุกเบิกจนถึงวันนี้ โรงเรียนมาแตร์เดอีวิทยาลัยเต็มไปด้วยพระพรแห่งชีวิตและการเติบโตภายใต้ความเป็นผู้นำของซิสเตอร์อุร์สุลินหลายท่าน ที่บรรดาศิษย์สำนึกในพระคุณอยู่เสมอ อาทิ

• มาแมร์ราฟาแอล ผู้ที่เป็นที่รักและเคารพ
• มาแมร์เทเรซา ผู้นำระบบมอนเตสซอรี่จากประเทศอังกฤษเข้ามาจัดอนุบาลที่มาแตร์เดอีฯ
• มาแมร์ซาเวียร์ ครูใหญ่ท่านที่สองของโรงเรียน ซึ่งมีผลงานภาพวาดของท่านหลายภาพที่งดงามประทับที่อาคารเรียนประถมศึกษา

มาแมร์เซนต์จอห์น มาแมร์เจมมะ มาแมร์เซลีน มาแมร์เดโอดาต้า มาแมร์สตานีสลาส และอีกหลายๆ ท่านทีได้สร้างชื่อเสียงแก่มาแตร์เดอีวิทยาลัย โดยการสร้างศิษย์ที่มีคุณภาพ คุณธรรม และปลูกฝังเซอร์เวียมในจิตใจของศิษย์ทุกท่าน