โรงเรียนราชินีบูรณะก่อตั้งครั้งแรกใน พ.ศ. 2457 โดยใช้ชื่อโรงเรียนว่า "สตรีวิทยา" จากนั้นในปี พ.ศ. 2460 โรงเรียนได้ถูกเพลิงไหม้ จึงได้ย้ายสถานศึกษามาอยู่ที่เรือนพักกองเสือป่า ในภายหลัง เจ้าพระยาศรีวิไชยชนินทร (ชม สุนทราชุน) ผู้เป็นข้าหลวงเทศาภิบาลผู้สำเร็จราชการมณฑลนครชัยศรี ได้ให้คุณหญิงทองอยู่ สุนทราชุน ผู้เป็นภรรยา เข้ารับพระราชทานทรัพย์ พร้อมที่ดินจากสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถพระพันปีหลวง มาสร้างโรงเรียนรวมถึงอาคารเรียนตามแปลนของกระทรวงธรรมการในสมัยนั้น และจัดพิธีเปิดอย่างเป็นทางการในวันที่ 10 มิถุนายน พ.ศ. 2462 โดยสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถพระพันปีหลวง โปรดเกล้าฯ ให้พระวรวงศ์เธอ กรมหมื่นพิทยลาภพฤฒิยากร เสด็จแทนพระองค์ และพระราชทานนามโรงเรียนแห่งนี้ว่า "โรงเรียนราชินีบูรณะ" นับแต่นั้นเป็นต้นมา[3]

เนื่องด้วยมีนักเรียนเพิ่มขึ้นในทุกปี พ.ศ. 2477 พระยาพิพิธอำพลวิมลภักดี ผู้ว่าราชการจังหวัดนครปฐม จึงได้เริ่มสร้างอาคารไม้ชั้นเดียว และเปิดใช้ ณ วันที่ 18 ตุลาคม พ.ศ. 2478 โดยใช้ชื่อ "เรือนพิพิธอำพลบูรณะ" และ พ.ศ. 2497 ได้ใช้ทุนบำรุงการศึกษาต่อเติมชั้นล่างเพิ่มอีก 5 ห้อง ต่อมา พ.ศ. 2497 ได้ใช้เงินบำรุงการศึกษาต่อเติม ชั้นล่างขึ้นอีก 5 ห้อง รวมเป็น 10 ห้องเรียน และได้ซื้อที่ดินเพิ่มด้านตะวันออก อีก 1 ไร่ 25 ตารางวา เป็นเงิน 45,000 บาท โดยได้รับพระราชทานเงินจากสมเด็จพระนางเจ้าพระบรมราชินีนาถ เป็นเงิน 3,500 บาท รวมกับเงินบริจาคของศิษย์ทุกรุ่น โรงเรียนจึงได้จัดสร้างอาคารเรียนเพิ่มขึ้นพ.ศ. 2499 ผู้ปกครองนักเรียนพร้อมใจกันบริจาคเงินต่อเติมโรงอาหาร ต่อมาได้สร้างอาคาร 2 ชั้น มีห้องเรียน 6 ห้อง ขึ้นใหม่ โดยได้รับบริจาคจากนางทิมและนางสาวละออง ประพันธสิริ เป็นเงิน 140,000 บาท สร้างอาคาร มีชื่อว่า "เรือน ทิม-ละออง ประพันธสิริ" ปัจจุบัน เรือน"ทิม-ละออง ประพันธสิริ" ทำการรื้อถอนเพื่อก่อสร้างอาคารใหม่ 4 ชั้น นอกจากนี้ นางทิมยังได้กรุณามอบพันธบัตร เป็นเงิน 100,000 บาท เพื่อจัดตั้งเป็นมูลนิธิเก็บดอกผลเป็นทุนการศึกษาแก่เด็กยากจน ให้ชื่อว่า "มูลนิธิทิม-ละออง ประพันธสิริ อนุสรณ์"

พ.ศ. 2502 ได้ก่อตั้งสมาคมผู้ปกครอง ครู และศิษย์เก่าราชินีบูรณะ โดยมีนายวิจิตร นิลพันธ์ เป็นนายกสมาคมฯ คนแรก

พ.ศ. 2515 ได้ซื้อที่ดินด้านติดถนนคตกฤช อีก 97 ตารางวา

พ.ศ. 2526 สร้างอาคารเรียนแบบพิเศษ 4 ชั้น โดยรื้อถอนอาคารเดิมทั้งหมด คงอนุรักษ์ไว้แต่อาคารศรีพัชรินทร์ และในปีงบประมาณ 2528 ได้ต่อเติมอาคารเรียนแบบพิเศษ

พ.ศ. 2528 การพัฒนาโรงเรียนเป็นไปตามลำดับ แต่เนื่องจากคณะศรีพัชรินทร์ มีบริเวณคับแคบ ยากแก่การบริหารหลักสูตร ด้วยความสนับสนุนของสมาคมผู้ปกครอง ครูและศิษย์เก่าราชินีบูรณะ และผู้ว่าราชการจังหวัดนครปฐม จึงตัดสินใจซื้อที่ดินเพิ่มอีก 4 ไร่มูลค่ารวมค่าชดเชยบ้าน 22 หลัง เป็นเงิน 8 ล้าน 2 แสนบาท ด้วยปณิธานอันแน่วแน่ของผู้อำนวยการยุพิน ดุษิยามี โครงการซื้อที่ดินก็สำเร็จสมความมุ่งหวังของทุกคน และได้สร้างอาคารเอนกประสงค์ ขึ้น 1 หลัง

พ.ศ. 2538 ได้ประกอบพิธีวางศิลาฤกษ์พระราชานุสาวรีย์ สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ เมื่อวันที่ 9 มกราคม 2538 และวันที่ 30 ตุลาคม พ.ศ. 2538 เวลา 10.00 น. สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จมาทรงเปิดพระราชานุสาวรีย์ สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ ณ โรงเรียนราชินีบูรณะ

พ.ศ. 2539 สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดีเสด็จมาพระราชทานทุนสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ แก่นักเรียนในพระอุปถัมภ์ ณ โรงเรียนราชินีบูรณะ เมื่อวันที่ 27 มิถุนายน พ.ศ. 2539 และในปีนี้มีการก่อสร้างอาคารเรียนแบบพิเศษ 5 ชั้น และบ้านพักผู้บริหาร

พ.ศ. 2543 สร้างอาคารเรียน 2 หลัง คือ อาคารสุนทร-ทัศนีย์ เทียนทอง และอาคารเรียนแบบพิเศษ 5 ชั้น ภายใต้การริเริ่มและการหาทุนจัดสร้างโดย ผู้อำนวยการ สิริยุพา ศกุนตะเสฐียร[2]