โรงเรียนวัดราชบพิธได้ถือกำเนิดขึ้นมาจากโรงเรียนสอนภาษาไทยในยุคต้นของการจัดการศึกษาในระบบโรงเรียนของไทย ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ในครั้งนั้น พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าพระอรุณนิภาคุณากร ที่สมเด็จพระพุฒาจารย์ เจ้าอาวาสวัดราชบพิธสถิตมหาสีมาราม ได้ทรงทำความตกลงกับกรมศึกษาธิการ แต่ครั้งสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าดิศวรกุมาร กรมพระยาดำรงราชานุภาพ ทรงดำรงตำแหน่งอธิบดี จัดตั้งโรงเรียนวัดราชบพิธขึ้นเมื่อ ปีระกา สัปตศก จุลศักราช 1247 ตรงกับ รัตนโกสิทร์ศก 104 หรือปี พุทธศักราช 2428 ดังปรากฏหลักฐานรายชื่อโรงเรียนวัดราชบพิธ อยู่ในหนังสือราชกิจจานุเบกษา เล่ม 1 หน้า 319

เมื่อครั้งแรกตั้งโรงเรียนนั้น พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าพระอรุณนิภาคุณากร ได้ทรงอนุญาตใช้ชั้นบนของตึกศาลาการเปรียญ ข้างสระน้ำด้านถนนเฟื่องนครซึ่งใช้เป็น "ภัณฑาคาร" สำหรับเก็บรักษาถาวรวัตถุของสงฆ์ เป็นสถานที่เล่าเรียนโดยมิต้องเสียค่าใช้จ่ายแต่อย่างใด ในครั้งนั้นโรงเรียนวัดราชบพิธมีนักเรียนทั้งสิ้น 53 คน มีครู 2 คน (ความปรากฏในหนังสือราชกิจจานุเบกษา เล่ม 1 หน้า 323) มีนายกวีซึ่งต่อมาได้ลาออกไปรับราชการในกรมพระอาลักษณ์ และได้รับพระราชทานบรรดาศักดิ์เป็นขุนสุทรลิขิต เป็นครูใหญ่คนแรก มีชั้นเรียนเพียงชั้นเดียว คือ ชั้นประโยคหนึ่ง โดยนักเรียนที่สอบได้ประโยคหนึ่งคนแรกของโรงเรียนคือ พระสวัสดิ์นคเรศ (มงคล อมาตยกุล) สอบไล่ได้เมื่อ พ.ศ. 2430

ต่อมาอีกประมาณ 3 ปี คือราว พ.ศ. 2431 ในสมัยที่ นายพยอม เป็นครูใหญ่ ผู้คนในละแวกใกล้ไกลนิยมส่งบุตรมาเข้าเรียนมาขึ้น ทำให้สถานที่เล่าเรียนคับแคบ พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้า พระอรุณนิภาคุณากร พระผู้ก่อกำเนิดโรงเรียนวัดราชบพิธ จึงได้ทรงให้ย้ายไปทำการสอนที่ชั้นล่างของตำหนักที่ประทับของพระองค์ (ปัจจุบันสถานที่แห่งนี้คือที่ตั้งขออาคารภุชงค์ประทานวิทยาสิทธิ์ 1 ซึ่งเป็นอาคาร 3 ชั้นที่อยู่ติดกับสุสานหลวง) แต่กระนั้นก็ตาม ผู้คนก็นิยมส่งบุตรมาเข้าเรียนจนสถานที่ชั้นล่างของตำหนักนั้นไม่เพียงพออีก พระองค์จึงทรงประทานศาลารายรอบบริเวณให้ใช้เป็นห้องเรียนอีก 3 หลัง ในยุคนี้โรงเรียนวัดราชบพิธมีเพียงชั้นประถม 1 - 4 เท่านั้น มีนักเรียนประมาณ 100 คน และ หลวงชำนาญอนุสาสน์ (รอด รักตะประจิตร) เป็นครูใหญ่

ในสมัยพระเจ้าวรวงศ์เธอ กรมหลวงชินวรสิริวัฒน์ สมเด็จพระสังฆราชเจ้า ทรงเป็นเจ้าอาวาสวัดราชบพิธสถิตมหาสีมารามสืบต่อมา พระองค์ได้ทรงประทาน ศาลารายหลังที่อยู่ด้านถนนเฟื่องนคร ให้ใช้เป็นสถานที่เรียนอีก 1 หลัง ด้วยทรงเล็งเห็นความอัตคัตของสถานที่เรียน โรงเรียนจึงได้ใช้ศาลารายทั้ง 4 หลัง กับชั้นล่างของตำหนักเป็นที่เรียน อย่างไรก็ดีโรงเรียนวัดราชบพิธก็ได้เจริญโดยลำดับ จนกระทั่ง พ.ศ. 2457 สถานที่เรียนก็ไม่เพียงพอ ราชบุรุษกวย ป.ป. ครูใหญ่ในขณะนั้น ได้ทูลขอชั้นบนของตำหนัก ซึ่งมีพระสงฆ์อาศัยอยู่เป็นที่เรียน พระเจ้าวรวงศ์เธอ กรมหลวงชินวรสิริวัฒน์ สมเด็จพระสังฆราชเจ้า ก็ได้มีพระเมตตาโปรดประทานให้ตามประสงค์ ในพ.ศ. 2478 สมเด็จพระสังฆราชเจ้าก็ได้ทรงประทานทุนส่วนพระองค์สร้างตึกสัมฤทธิ์วิทยาการให้เป็นที่เล่าเรียนอีก 1 หลัง ด้วยเหตุนี้จึงได้มีการยกฐานะโรงเรียนเดิมให้เป็นมัธยมตอนต้น โรงเรียนวัดราชบพิธจึงเปลี่ยนชื่อเป็น "โรงเรียนมัธยมวัดราชบพิธ" ดังปรากฏหลักฐานดวงตราที่ประทับอยู่บนหนังสือของห้องสมุดโรงเรียนหลายสิบเล่ม โรงเรียนมัธยมวัดราชบพิธในเวลานั้นมีเพียงชั้นมัธยม 1 - 3 ส่วนประถม 1 - 3 ที่มีอยู่เดิมก็ย้ายไปอยู่โรงเรียนประถมวัดสุทัศน์แทน โรงเรียนมัธยมวัดราชบพิธได้เจริญโดยลำดับ จนกระทั่งปี พ.ศ. 2467 จึงได้เริ่มเปิดชั้นมัธยมศึกษา ตอนปลาย ในสมัยที่ขุนกิตติเวทย์เป็นครูใหญ่ ปีพ.ศ. 2469 อันเป็นปีที่โรงเรียนแห่งนี้มีนักเรียนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 6 มีนักเรียนถึง 401 คน และในปี พ.ศ. 2474 นักเรียนโรงเรียนมัธยมวัดราชบพิธก็สามารถสอบไล่ได้เป็นที่ 1 ของประเทศคือ นายสุดใจ เอี่ยมอุดม

ปีพ.ศ. 2478 ขุนชำนิอนุสาสน์ (เส่ง เลาหะจินดา) ครูใหญ่ และรัฐมนตรีว่าการกระทรวงธรรมการได้ไปเฝ้าพระเจ้าวรวงศ์เธอ กรมหลวงชินวรสิริวัฒน์ สมเด็จพระสังฆราชเจ้า ผู้ทรงอุปการะโรงเรียนทูลขอสถานที่เล่าเรียนเพื่อจะขยายชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 7 - 8 แผนกวิทยาศาสตร์ พระองค์ก็ได้ทรงพระเมตตาประทานทุนสร้างตึกสัมฤทธิ์วิทยาการให้ พร้อมทั้งจัดตั้งอุปกรณ์การศึกษาให้เสร็จ ทั้งยังทรงฉลองตึกให้เสร็จในปี พ.ศ. 2479 อันเป็นปีรุ่งขึ้น แต่กระทรวงธรรมการในเวลานั้นกลับอนุญาตให้เปิดแผนกภาษาแทน และสั่งยุบโรงเรียนมัธยมศึกษาวัดมหรรณพารามรวมกับโรงเรียนนี้เมื่อปี พ.ศ. 2480

หลังจากที่พระเจ้าวรวงศ์เธอ กรมหลวงชินวรสิริวัฒน์ สมเด็จพระสังฆราชเจ้า สิ้นพระชนม์เมื่อ 25 สิงหาคม 2480 แล้ว พระศาสนโศภน (ภา ภาณโก) เจ้าอาวาสยุคที่ 3 ได้เป็นผู้อุปการะสืบต่อมา ท่านได้เห็นความเจริญของการศึกษาจึงร่วมจัดหาทุนกับคณะศิษยานุศิษย์ สร้างอาคารเรียนเพิ่มขึ้นอีก 3 หลัง เพื่อเป็นพระอนุสรณ์แด่สมเด็จพระสังฆราชเจ้าพระองค์นั้น ต่อมาในปี พ.ศ. 2481 กระทรวงธรรมการได้สั่งให้ยุบโรงเรียนมัธยมวัดมหาธาตุกับโรงเรียนมัธยมกล่อมพิทยากร มารวมกับโรงเรียนวัดราชบพิธในสมัยขุนวิทยาวุฒิ (นวม ชัยรัตน์) เป็นครูใหญ่ ทำให้มีนักเรียนเพิ่มขึ้นถึง 560 คน จนสถานที่เรียนไม่เพียงพอ ต้องขอยืมใช้สถานที่ในสุสานหลวงจากพระธรรมปาโมกข์ (วาสน์ วาสโน) ผู้รักษาการในตำแหน่งเจ้าอาวาส ใช้เป็นสถานที่เรียนชั่วคราว และได้ร่วมมือกันหารือกับพระธรรมปาโมกข์ พระจุลคณิศร และพ.อ.พระยาศรีสุรสงคราม เพื่อหาทุนสร้างโรงเรียนถวายเป็นอนุสรณ์แต่พระเจ้าวรวงศ์เธอ กรมหลวงชินวรสิริวัฒน์ สมเด็จพระสังฆราชเจ้า

ในปลายปี เมื่อวันที่ 1 ธันวาคม พ.ศ. 2481 ขุนชำนิอนุสาสน์ได้กลับจากการเป็นผู้แทนราษฎรมารับตำแหน่งครูใหญ่อีกทั้งยัง ได้รับอนุมัติจากพระศาสนโศภน เจ้าอาวาสให้จัดสร้างอาคารเรียนเพิ่มอีก 4 หลังคือ พ.ศ. 2484 สร้างตึกชินวรศรีธรรมวิทยาคาร และพ.ศ. 2485 สร้างตึกภุชงค์ประทานวิทยาสิทธิ์1,2 และ 3 ภายหลังจากพระศาสนโศภนได้มรณภาพ สมเด็จพระอริยวงศาคตญาณ สมเด็จพระสังฆราช (วาสน์ วาสโน) สกลมหาสังฆปริณายก (ขณะดำรงสมณศักดิ์ที่สมเด็จพระพุทธโฆษาจารย์) เจ้าอาวาสพระองค์ที่สี่ทรงเป็นองค์อุปถัมภ์โรงเรียนต่อมา

ครั้นต่อมาปี พ.ศ. 2487 - 2488 นายพิศาล มั่นเสมอ ครูใหญ่ เวลานั้นได้ติดต่อขอทุนกรมสามัญศึกษาจัดการซื้อหนังสือไทยและต่างประเทศ เพื่อจัดตั้งห้องสมุด แต่ท่านได้ถึงแก่กรรมเสียก่อนเมื่อ 27 ธันวาคม 2488 จนกระทั่งปี พ.ศ. 2492 กระทรวงศึกษาธิการได้ดำริให้มีห้องสมุดโรงเรียนขึ้น โดยเลือกเอาโรงเรียนแห่งนี้เป็นที่ตั้งห้องสมุดกลาง สำหรับโรงเรียนมัธยมศึกษาโดยใช้ตึกภุชงค์ประทานวิยาสิทธิ์ 3 เป็นที่ตั้งเปิดทำการครั้งแรกเมื่อวันที่ 1 สิงหาคม 2492 มีอาจารย์ รสา วงศ์ยังอยู่ เป็นบรรณารักษ์คนแรก ในสมัยที่นายโกวิท ประทัตสุนทรสาร เป็นครูใหญ่ และโรงเรียนมัธยมวัดราชบพิธได้เจริญมาโดยลำดับจวบจนกระทั่งสถานที่ที่มีอยู่มีความคับแคบ ต้องมีการจัดเรียนเป็น 2 ผลัด (เช้า - บ่าย) แยกบางส่วนไปเรียนในบริเวณวัดสุทัศนเทพวรารามราชวรมหาวิหาร พร้อม ๆ กับการขาดหายไปของคำว่า "มัธยม" ในนามโรงเรียนจนกลายเป็น "โรงเรียนวัดราชบพิธ" ในปัจจุบัน