โรงเรียนวิทยาศาสตร์จุฬาภรณราชวิทยาลัย บุรีรัมย์ เป็น 1 ใน 4 โรงเรียนที่กรมสามัญศึกษา (ในขณะนั้น) จัดตั้งขึ้นเพื่อเป็นโรงเรียนวัตถุประสงค์พิเศษด้านวิทยาศาสตร์และคณิตศาสตร์เนื่องในวโรกาสเฉลิมพระชนมายุครบ 3 รอบ สมเด็จพระเจ้าน้องนางเธอ เจ้าฟ้าจุฬาภรณวลัยลักษณ์ฯ กรมพระศรีสวางควัฒน วรขัตติยราชนารี ในวันที่ 4 กรฎาคม พ.ศ. 2536 ลำดับต่อมาทางกรมสามัญศึกษาจึงได้จัดตั้งโรงเรียนจุฬาภรณราชวิทยาลัยเพิ่มเติมอีก 8 โรงเรียน เพื่อเป็นการสนับสนุนให้มีการพัฒนาด้านวิทยาศาสตร์และคณิตศาสตร์ที่ทั่วถึงมากยิ่งขึ้น

โรงเรียนดำเนินการรับนักเรียนครั้งแรกเมื่อวันที่ 1 มีนาคม 2537 เปิดรับนักเรียนชั้นมัธยมศึกษาชั้นปีที่ 1 และชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 4 ชั้นละ 1 ห้องเรียน เปิดเรียนวันแรกเมื่อวันที่ 26 พฤษภาคม 2537 ซึ่งในขณะนั้นอาคารเรียน และอาคารประกอบต่างๆ อยู่ระหว่าง ดำเนินการก่อสร้างจึงใช้สถานที่เรียนชั่วคราวที่มหาวิทยาลัยราชภัฏบุรีรัมย์ และย้ายมาเรียนที่สถานที่ปัจจุบันเมื่อวันที่ 3 มิถุนายน 2538

โรงเรียนจุฬาภรณราชวิทยาลัย บุรีรัมย์ ได้รับบริจาคที่ดิน จำนวน 42 ไร่ 19 ตารางวา ตามโฉนดเลขที่ 24212, 31105, 31106, 31107 จากอดีต ฯพณฯ พรเทพ เตชะไพบูลย์ เพื่อใช้เป็นสถานที่จัดตั้งโรงเรียนจุฬาภรณราชวิทยาลัย บุรีรัมย์ ประจำเขต การศึกษา 11 โดยมี นายอุทัย นิวัตินุวงศ์ รักษาการผู้ดูแลเป็นคนแรก โรงเรียนจุฬาภรณราชวิทยาลัย บุรีรัมย์ รับนักเรียนประเภทประจำทั้งหมด โดยรับนักเรียนในพื้นที่บริการ 6 จังหวัด ได้แก่ บุรีรัมย์ มหาสารคาม สุรินทร์ ชัยภูมิ นครราชสีมา ศรีสะเกษ[1]