โรงเรียนศึกษานารีเป็นโรงเรียนมัธยมศึกษาตอนต้นและตอนปลาย สังกัดกระทรวงศึกษาธิการเริ่มก่อตั้งขึ้นในวัดอนงคาราม โดยสมเด็จพระพุฒาจารย์ (นวม พุทฺธสโร) เจ้าอาวาสวัดอนงคาราม รูปที่ 6 กล่าวคือ เมื่อครั้งท่านเป็นพระอันดับ เรียกกันว่า พระอาจารย์นวม ท่านได้เริ่มจัดระบบการสอนลูกศิษย์ของท่านเป็นการส่วนตัวขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2432 ต่อมามีผู้เห็นประโยชน์แห่งการศึกษา จึงมีการนำบุตรหลานที่เป็นชายมาฝากเรียนเพิ่มขึ้นทุกปี

จนถึง พ.ศ. 2440 กรมศึกษาธิการได้อุปการะครูที่ท่านจ้างมาสอนให้เป็นข้าราชการรับพระราชทานเงินเดือน และพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เข้าเฝ้าทูลละอองธุลีพระบาทพระราชทานสมณศักดิ์เลื่อนท่านขึ้นป็นพระครูอุดมพิทยากร เมื่อ ปีพ.ศ. 2441

พ.ศ. 2444 กรมศึกษาธิการได้อนุมัติเงินจำนวน 4,030 บาท ให้ท่านสร้างโรงเรียนขึ้นหลังหนึ่งเป็นเรือนไม้ชั้นเดียวใต้ถุนสูง ทำให้มีสถานที่เล่าเรียนเพิ่มขึ้นจากเดิม ซึ่งมีผู้สร้างถวายไว้แล้ว 2 หลัง พระครูอุดมพิทยากรได้ดำริเห็นว่า ได้ช่วยการศึกษาฝ่ายกุลบุตรสมความมุ่งหมาย ยังแต่ฝ่ายกุลสตรีเท่านั้นที่ยังมิได้ให้ความช่วยเหลือ จึงได้เปิดสอนนักเรียนสตรีขึ้น โดยจ้างนายธูปมาเป็นครูสอน จึงนับได้ว่านักเรียนรุ่นนี้เป็นนักเรียนรุ่นแรกของโรงเรียนศึกษานารี

ต่อมาเมื่อมีนักเรียนสตรีมากขึ้น พระครูอุดมพิทยากรเห็นว่าสถานที่เล่าเรียนอยู่ใกล้กับกุฏิสงฆ์มากเกินไปเป็นการไม่เหมาะสม จึงได้ดำเนินการติดต่อขอที่ดินคุณหญิงพัน อันเป็นมรดกสืบเนื่องมาจากสมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาประยูรวงศ์ (ดิศ บุนนาค) เปิดเป็นสถานที่เล่าเรียนสตรีฝ่ายสตรี (ปัจจุบัน คือ บริเวณสถาบันราชภัฏบ้านสมเด็จเจ้าพระยา) เมื่อได้ย้ายนักเรียนมาอยู่ ณ ที่นั้นใช้นามโรงเรียนว่า โรงเรียนสตรีอุดมวิทยายน ต่อมากระทรวงธรรมการเห็นว่าชื่อของโรงเรียนมีคำว่า อุดม ไปพ้องกับโรงเรียนชั้นอุดมศึกษา จึงเรียนหารือกับพระครูอุดมพิทยากรขอเปลี่ยนชื่อโรงเรียนเป็น โรงเรียนศึกษานารี ตั้งแต่วันที่ 25 มิถุนายน พ.ศ. 2453

วันที่ 20 มีนาคม พ.ศ. 2473 กระทรวงศึกษาธิการได้พิจารณาเห็นว่า โรงเรียนบ้านสมเด็จเจ้าพระยาซึ่งเปิดสอนอยู่ที่โรงเรียนศึกษานารีปัจจุบันนี้ เป็นโรงเรียนชาย มีนักเรียนจำนวนมากแต่สถานที่คับแคบกว่าโรงเรียนศึกษานารี ซึ่งตั้งอยู่วิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยา จึงดำเนินการให้แลกที่กัน เพราะเป็นที่ดินมรดกสืบเนื่องมาจากสมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาประยุรวงศ์เช่นเดียวกัน

ดังนั้นโรงเรียนศึกษานารีจึงย้ายมาอยู่ ณ สถานที่ปัจจุบันตั้งแต่วันที่ 5 เมษายน พ.ศ. 2473 ส่วนที่ตั้งโรงเรียนศึกษานารี เดิมเป็นที่ตั้งของโรงเรียนบ้านสมเด็จเจ้าพระยา คำว่าแต่เดิมนั้นหมายเพียงแต่ปี พ.ศ. 2475 เท่านั้น กาลเวลาที่ยาวนานนั้นที่ดินตรงนี้เป็นส่วนหนึ่งของที่ตั้งบ้านเรือนของตระกูลบุนนาค ซึ่งเป็นตระกูลขุนนางใหญ่มาตั้งแต่สมัยรัตนโกสินทร์

และเมื่อมาถึงสมัยรัชการที่ 5 ขุนนางตระกูลบุนนาคมีอิทธิพลทางการเมืองมาก คือ สมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาศรีสุริยวงศ์ (ช่วง บุนนาค) ท่านปู่ของเจ้าคุณพระประยุรวงศ์นั่นเอง ตระกูลบุนนาคตั้งบ้านเรือนอยู่ริมแม่น้ำเจ้าพระยาทางฝั่งธนนี้ทั้งหมด ตั้งแต่คลองใต้บ้านฝรั่งกุฎีจีน คลองขนอนเข้าไปวัดพิชัยญาติ สมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาศรีสุริยวงศ์ (ช่วง) ท่านก็สร้างบ้านอยู่ในบริเวณของตระกูลบุนนาคตรงนี้ แล้วสร้างบ้านให้ลูกชายท่าน คือ บิดาของเจ้าคุณพระประยุรวงศ์อีกหลังหนึ่งต่อขึ้นมาด้านเหนือ แต่เรียกรวมที่ดินบริเวณนี้ว่า บ้านสมเด็จฯ อันเป็นที่มาของชื่อโรงเรียนบ้านสมเด็จฯ เจ้าคุณพระประยุรวงศ์ท่านเข้ามาพักอาศัยอยู่ในบ้านนี้ตั้งแต่อายุได้ 2 ปี เป็นจุดเริ่มของความเกี่ยวพันระหว่างเจ้าคุณพระประยุรวงศ์กับโรงเรียนศึกษานารี ซึ่งได้มาแทนที่โรงเรียนบ้านสมเด็จฯ จนเกิดอาคารเรียนขึ้นมาหลังหนึ่งชื่อว่า “เรือนเจ้าคุณพระประยุรวงศ์บูรณะ“ หรือเรียกสั้นๆว่า “เรือนเจ้าคุณ” ซึ่งนับเป็นอาคารหลังหนึ่งของโรงเรียนศึกษานารีนั่นเอง เป็นโรงเรียนคู่ขนานกับโรงเรียนศึกษานารีวิทยา