โรงเรียนสตรีวิทยา ๒ ในพระราชูปถัมภ์สมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี ก่อตั้งขึ้นใน พ.ศ. 2516 โดยการริเริ่มของคุณหญิงบุญเจือ ไชยภัฏ ผู้อำนวยการโรงเรียนสตรีวิทยาในขณะนั้น บนที่ดิน 3 ส่วน คือ 1. ที่ดินจำนวน 24 ไร่ 77 ตารางวา ซึ่งหลง ไว้สาลี น้อมเกล้าฯ บริจาคแด่สมเด็จพระศรีนคริทราบรมราชชนนี 2. ที่ดินจำนวน 19 ไร่ 3 งาน 19 ตารางวา ซึ่งสุ่น พานิชเฮง โอนให้แก่กรมสามัญศึกษา และ 3. ที่ดินจำนวน 36 ไร่ ของมูลนิธิโรงพยาบาลสงฆ์ซึ่งท่านผู้หญิงบุญเจือขอเช่า

สภาพของโรงเรียนเมื่อแรกก่อตั้ง เป็นทุ่งนา ไม่มีถนนหรือทางเข้า ทำให้การก่อสร้างอาคารเรียนประสบความลำบาก แต่ก็สำเร็จลงในเวลา 1 ปีด้วยความร่วมมือร่วมแรงร่วมใจของบุคคลหลายฝ่ายทั้งคณะผู้บุกเบิก คณาจารย์ของโรงเรียนเอง และผู้นำชุมชนใกล้เคียง โดยสมหมาย เอมสมบัติ ผู้อำนวยการโรงเรียนคนแรกเป็นผู้ติดต่อนำไฟฟ้าเข้าสู่ชุมชนนี้

โรงเรียนสตรีวิทยา ๒ เปิดสอนอย่างเป็นทางการครั้งแรกเมื่อวันที่ 17 พฤษภาคม 2517 โดยอาศัยศาลาการเปรียญวัดสาครสุ่นประชาสรรค์เป็นที่เรียนชั่วคราว มีครู 13 คน และนักเรียน 277 คน เป็นระดับมัธยมศึกษาปีที่ 1 จำนวน 5 ห้องเรียน และปีที่ 4 จำนวน 2 ห้องเรียน เมื่อสร้างอาคารเรียนกลุ่มแรกเสร็จในปีถัดมา จึงรับนักเรียนเพิ่มเป็น 27 ห้องเรียน และได้เจริญเติบโตเรื่อยมาจนขยายการเรียนเต็มรูปแบบ เป็น 72 ห้องเรียนในปี พ.ศ. 2524

พ.ศ. 2535 กรมสามัญศึกษาเห็นว่าโรงเรียนสตรีวิทยา ๒ มีชื่อเสียงเป็นที่นิยมของผู้ปกครองมากขึ้น เห็นได้จากการที่ผู้ปกครองพากันส่งบุตรหลานมาเข้าเรียนเพิ่มขึ้น จนเกินกว่าที่โรงเรียนจะรับไว้ได้หมดทุกปี ประกอบกับโรงเรียนมีพื้นที่กว้างขวางถึง 80 ไร่ 45 ตารางวา สมควรใช้ที่ดินของโรงเรียนให้คุ้มค่าที่สุด กรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ จึงประกาศจัดตั้งเป็น "โรงเรียนสตรีวิทยา ๒ มัธยมศึกษาตอนต้น" เมื่อวันที่ 25 มีนาคม 2537 ตั้งอยู่บนพื้นที่เดิมทางทิศเหนือของโรงเรียนสตรีวิทยา ๒ โดยให้รับเฉพาะระดับมัธยมศึกษาตอนต้น ส่วนโรงเรียนสตรีวิทยา ๒ นั้นจะรับเฉพาะนักเรียนระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย จนกระทั่งได้กลับมารวมกันอีกครั้งใน พ.ศ. 2544

ปัจจุบัน โรงเรียนสตรีวิทยา ๒ จัดการเรียนการสอนระดับช่วงชั้นที่ 3-4 (ระดับมัธยมศึกษาตอนต้น ถึงระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย) โดยเปิดทำการและมีพัฒนาการเรื่อยมา