โรงเรียนห้องสอนศึกษาเดิมเรียกกันว่า “โรงเรียนหลวง” เปิดทำการสอนครั้งแรกราว  พ.ศ. 2445 โดยอาศัยศาลากลางเวียงซึ่งใช้เป็นที่ขายข้าวสาร เป็นสถานที่เรียน เนื่องจากรัฐบาลมีนโยบายให้ประชาชนมีการศึกษา จึงเปิดโอกาสให้บรรดาบุตรหลานของข้าราชการมาเรียนในโรงเรียนระดับประถมศึกษา โดยมีนักเรียนในระยะก่อตั้งโรงเรียน ประมาณ 30 คน

ต่อมาใน ปี พ.ศ. 2450  เกิดเหตุการณ์ไม่ปกติ เนื่องจากมีคนบ้าใช้ดาบทำร้ายผู้คนแถวสี่แยกกลางเมือง ใกล้กับโรงเรียนหลวง บรรดาข้าราชการเกรงว่าจะเกิดอันตรายต่อลูกหลานจึงพากันเรียกร้องให้ย้ายโรงเรียนออกจากศาลากลางเวียงหรือสถานที่ขายข้าวสาร และได้ย้ายไปจัดการศึกษาที่ศาลาวัดพระนอนหลังเก่า

โดยสอนรวมกันตั้งแต่ระดับประถมศึกษาปีที่ 1 ถึงระดับมัธยมศึกษาปีที่ 3

ครั้นถึง ปี พ.ศ. 2453 โรงเรียนหลวงมีจำนวนนักเรียนมากขึ้น ประกอบกับสถานที่ในวัดคับแคบ                รวมทั้งนักเรียนเล่นกันเสียงดังรบกวนสมาธิของพระสงฆ์ จึงได้ย้ายไปเปิดสอนที่บริเวณหลังวัดจองคำ

ซึ่งต่อมาใช้เป็นสถานที่ตั้งของการไฟฟ้าส่วนภูมิภาค มีนักเรียนประมาณ 100 คน เปิดทำการสอนตั้งแต่

ระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 ถึงระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 6 โดยมีขุนสุวรรณสิงหราช (พัฒน์ สุวรรณสิงห์ราช)  เป็นครูใหญ่ ในครั้งนั้นเรียกชื่อโรงเรียนว่า “โรงเรียนแม่ฮ่องสอนศึกษา”

ปี พ.ศ. 2457 บรรดาข้าราชการพ่อค้าและประชาชน ร่วมกันบริจาคทรัพย์เพื่อก่อสร้างอาคารไม้ กว้าง 5 วา ยาว 11 วา 2 ศอก หลังคามุงด้วยใบตองตึง (ต้นตองตึงเป็นไม้ยืนต้น ใบมีขนาดใหญ่ ใบสดใช้ห่ออาหาร ใบแห้งนำมาผ่านกระบวนการตามภูมิปัญญาชาวบ้านเอามาเย็บเป็นตับใช้มุงหลังคากันแดดกันฝนได้ใช้ได้ราว 4 – 5 ปี) พร้อมกับได้ดำเนินการ ประสานงานผ่านสมุหเทศาภิบาลมณฑลพายัพ

ขอพระราชทานนามโรงเรียนเพื่อถวายพระเกียรติรำลึกถึงพระมหากรุณาธิคุณ และอุทิศส่วนกุศลถวายพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวฯ (รัชกาลที่ 5) ในขณะนั้น พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวฯ (รัชกาลที่ 6) ได้พระราชทานนามโรงเรียนว่า “โรงเรียนห้องสอนศึกษา”  เมื่อเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2457 และได้มีพิธีเฉลิมฉลอง เมื่อวันที่ 22 ตุลาคม พ.ศ. 2457 ในวโรกาสคล้ายวันสิ้นพระชนม์

พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวฯ

ปี พ.ศ. 2474 ได้ย้ายโรงเรียนจากหลังวัดจองคำ มาตั้ง ณ บริเวณสำนักงานเทศบาลเมืองแม่ฮ่องสอน มีการสร้างอาคารอย่างถาวร มีนักเรียนประมาณ 200 คน โดยการบริหารงานของครูใหญ่ คือ

นายจันทร์แก้ว ทองเขียว

ปี พ.ศ. 2482 ได้ยกอาคารเรียนถาวรให้กับทางราชการเพื่อจัดตั้งสำนักงานสุขาภิบาลเมืองแม่ฮ่องสอน ซึ่งใช้เป็นสถานที่รักษาพยาบาลแก่คนทั่วไป และได้ย้ายโรงเรียนไปตั้งบริเวณหน้าสำนักงานป่าไม้จังหวัดแม่ฮ่องสอน (บริเวณกลางท่าอากาศยานแม่ฮ่องสอนในปัจจุบัน) ซึ่งในสมัยนั้นเป็นทุ่งนากว้าง

ปี พ.ศ. 2486 สมัยสงครามโลกครั้งที่ 2 ได้ย้ายโรงเรียนจากบริเวณกลางท่าอากาศยานแม่ฮ่องสอน

ไปตั้งอยู่ทางทิศใต้ของท่าอากาศยานแม่ฮ่องสอน เพราะการอยู่กลางทุ่งนาเกรงจะได้รับอันตรายจากการทิ้งระเบิดของข้าศึก อาคารหลักเป็นอาคาร 2 ชั้น และเปิดสอนนักเรียนในระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 ถึงระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 6  จำนวน 200 คน ครูใหญ่ คือ นายนิยม คำนวณมาสก

ปี พ.ศ. 2487 สงครามโลกครั้งที่ 2 ในช่วงนี้ทวีความรุนแรงยิ่งขึ้น  มีเครื่องบิน มาทิ้งระเบิดอยู่ตลอดเวลา เกรงว่าจะเกิดอันตรายกับนักเรียน จึงได้ย้ายโรงเรียนไปที่ใต้ถุนวัดก้ำก่อ  เป็นการชั่วคราว

ปี พ.ศ. 2488 สงครามสงบลง จึงย้ายโรงเรียนกลับมาที่เดิม คือบริเวณทิศใต้ของท่าอากาศยานแม่ฮ่องสอน ขณะนั้นจำนวนนักเรียนมีมากขึ้น

ในปี พ.ศ. 2506 ท่าอากาศยานแม่ฮ่องสอน เริ่มต้นการก่อสร้างอาคารและรันเวย์ จึงได้ย้ายโรงเรียน ไปอยู่ที่บริเวณโรงเรียนการช่างแม่ฮ่องสอนซึ่งอยู่ทางด้านทิศเหนือของท่าอากาศยานแม่ฮ่องสอน (ปัจจุบันนี้ใช้เป็นที่ตั้งของศูนย์การศึกษานอกโรงเรียนจังหวัดแม่ฮ่องสอน)  ทั้งนี้เนื่องจากที่เดิมพื้นที่แคบและมีเครื่องบินขึ้นลง รบกวนสมาธิในการเรียนของนักเรียน และเกรงว่าจะมีอันตรายต่อนักเรียนซึ่งมีจำนวน 400 คน ครู จำนวน 20 คน อาคารแห่งนี้ เป็นอาคารไม้ 2 ชั้น 12 ห้องเรียน เปิดสอนชั้น ม.ศ.1 –

ม.ศ.5

ดังนั้น ในปี พ.ศ. 2513 โรงเรียนได้รายงานปัญหาการปรับปรุงท่าอากาศยานแม่ฮ่องสอน โดยได้ขยายพื้นที่ จึงเสมือนเป็นกำแพงขวางกั้นระหว่างตัวเมืองกับโรงเรียน เป็นสาเหตุให้ครูและนักเรียน

ต้องเดินเท้า ข้ามท่าอากาศยานแม่ฮ่องสอน เพื่อมาโรงเรียนและกลับบ้านอย่างยากลำบาก จึงได้ดำเนินการของบประมาณจากรัฐบาล เพื่อก่อสร้างอาคารเรียน ณ สถานที่แห่งใหม่ รัฐบาลโดยกรมสามัญศึกษารับทราบปัญหา ได้จัดสรรงบประมาณให้ดำเนินการก่อสร้างอาคารเรียนใหม่ คือสถานที่ปัจจุบันก่อสร้างอาคาร (อาคาร 1 ในปัจจุบัน) ดำเนินการก่อสร้างในปี พ.ศ. 2515 

ในปี พ.ศ. 2516 โรงเรียนได้ดำเนินการสร้างอาคารเสร็จเรียบร้อย (อาคาร 1) จึงได้ย้ายโรงเรียน

จากข้างสนามบินมายัง ณ สถานที่ปัจจุบัน

ปี พ.ศ. 2552 สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดี ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ รับโรงเรียนห้องสอนศึกษาไว้ในพระอุปถัมภ์ ซึ่งถือเป็นโรงเรียนแห่งสุดท้ายก่อนที่พระองค์ท่านจะเสด็จสู่สวรรคาลัย ในกาลเดียวกันพระองค์ทรงพระกรุณาพระราชทานพระอนุญาตให้ออกชื่อองค์กรแห่งนี้อย่างเป็นทางการว่า “โรงเรียนห้องสอนศึกษา ในพระอุปถัมภ์สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ  เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดี” นับตั้งแต่วันที่ 12 ธันวาคม พ.ศ. 2552

ปี พ.ศ. 2558 วันที่ 3 ธันวาคม พ.ศ. 2558 โรงเรียนได้ทำพิธีเปิดหอพักนักเรียนโรงเรียนห้องสอนศึกษา ในพระอุปถัมภ์ฯ โดยได้รับงบประมาณสนับสนุนการก่อสร้างอาคารเรือนนอน และอาคารอเนกประสงค์ จำนวน 4 อาคาร จากมูลนิธิสามสาระ ประจำประเทศไทย ในการนี้ ดร.สิทธิชัย มูลเขียน ผอ.สพม.34 เป็นผู้รับมอบอาคารเอนกประสงค์ ครุภัณฑ์ วัสดุอุปกรณ์ ตามโครงการของมูลนิธิสามสาระ จากนางรัตนนา เขื่อนแก้ว ผู้แทนมูลนิธิสามสาระ ประจำประเทศไทย โดยคุณครูนิพนธ์ หมูทอง เป็นผู้เสนอชื่อหอพัก ดังนี้ หอพักนักเรียนหญิงอาคาร 1 ชื่อว่า พูลพิสมัย หอพักนักเรียนหญิงอาคาร 2 ชื่อว่า ดนัยเยาววิทย์ หอพักนักเรียนชาย ชื่อว่า พิศิษฏ์เมธี และอาคารอเนกประสงค์ ชื่อว่า คีรีวัฒนา

ปี พ.ศ. 2559 วันที่ 6 สิงหาคม พ.ศ. 2559 โรงเรียนได้จัดพิธีเฉลิมฉลองวาระคล้ายวันพระราชทานนาม "ห้องสอนศึกษา" เป็นปีที่ 102