แต่เดิมตั้งอยู่ในบริเวณวังพระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าเกษมศรีศุภโยค กรมหมื่นทิวากรวงศ์ประวัติ เลขที่ 2 ถนนขาว สามเสน เขตดุสิต กรุงเทพมหานคร ชื่อโรงเรียนนั้นตั้งตามพระนามเดิมของพระเจ้าบรมวงศ์เธอกรมหมื่นทิวากรวงศ์ประวัติ เมื่อครั้งยังมิได้ทรงกรม ทรงพระนามว่าพระเจ้าน้องยาเธอพระองค์เจ้าเกษมศรีศุภโยค หรือในภาษามคธว่า เขมสิริศุภโยโค คำว่า เกษมศรี ต่อมาเป็นราชสกุลในสายสกุลของพระองค์ท่าน จึงเป็นต้นกำเนิดแห่งนาม โรงเรียนเขมะสิริอนุสสรณ์ แปลว่า ระลึกถึงเกษมศรี

หม่อมเจ้าพูนศรีเกษม เกษมศรี และหม่อมเจ้าหญิงศุขศรีสมร เกษมศรี ผู้ทรงก่อตั้งโรงเรียน ทรงปรารถนาจะตั้งโรงเรียนขึ้นในวังแบบโรงเรียนราษฎร์ ( Public School) ในประเทศอังกฤษ เพื่อสนองพระมหากรุณาธิคุณในสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก โดยจัดตั้งโรงเรียนขึ้น เป็นทานมัย โดยมุ่งส่งเสริมการศึกษาให้แก่กุลบุตร กุลธิดาในสมัยนั้น

โรงเรียนเขมะสิริอนุสสรณ์เปิดทำการสอน เมื่อ วันที่ 1 กันยายน พ.ศ. 2475 โดยรับนักเรียนเข้าเรียนชั้นประถมศึกษาปีที่ 1 ถึงมัธยมศึกษาปีที่ 6 โดยมีหม่อมเจ้าหญิงศุขศรีสมร เกษมศรี ผู้ทรงก่อตั้งโรงเรียนเป็นอาจารย์ใหญ่พระองค์แรก ครั้งพระองค์สิ้นชีพิตักษัยเมื่อวันที่ 16 ธันวาคม หม่อมเจ้าพูนศรีเกษม เกษมศรีทรงดำเนินกิจการต่อมาจนสิ้นชีพิตักษัย เมื่อวันที่ 25 กันยายน 2506หม่อมราชวงศ์ ทอร์ศรี (เกษมศรี) คงจำเนียร รับช่วงดำเนินการต่อมาตามแบบอย่างของทั้งสองพระองค์ และในปีพ.ศ. 2510 ได้ย้ายสถานที่ตั้งมายังแขวงบางยี่ขัน เขตบางพลัด กรุงเทพมหานคร ซึ่งมีพื้นที่ 75 ไร่ 153 ตารางวา หม่อมราชวงศ์ทอร์ศรี (เกษมศรี) คงจำเนียร ดำเนินกิจการโรงเรียนจนถึง พ.ศ. 2542

ปัจจุบัน นางเปรมอนงค์ รัตนะสาขา ธิดาคุณสมบัติ คงจำเนียรเป็นผู้จัดการ โดยสืบทอดเจตนารมณ์เดิมของหม่อมเจ้าพูนศรีเกษม เกษมศรี ที่จะอบรมให้เด็กหญิงมีกิริยามรรยาทเรียบร้อย น่ารัก แบบกุลสตรีไทย แต่มีความรู้ ความสามารถด้านเทคโนโลยี ที่เป็นสากล รวมทั้งปลูกฝัง จริยธรรม ทางพุทธศาสนาดังปรัชญาของโรงเรียนที่ว่า นักเรียนจะดีเพราะมีวัฒนธรรม นักเรียนจะเป็นผู้นำเพราะมีความรู้

​