ในวันที่ 21 พฤษภาคม พ.ศ 2521 มีผู้แสดงความจำนงเพื่อบริจาคที่ดินจำนวน 15 ไร่ เพื่อเป็นที่ดินสร้างโรงเรียนเทพศิรินทร์แห่งที่สอง คุณหญิงบุญเลื่อน เครือตราชู อธิบดีกรมสามัญศึกษาในขณะนั้น ได้ตอบรับที่ดินดังกล่าวตามหนังสือที่ ศธ 0897/33236 ลงวันที่ 21 กันยายน 2521 และกระทรวงศึกษาธิการได้ประกาศตั้งโรงเรียนชื่อว่า โรงเรียนเทพศิรินทร์อนุสรณ์ มีอักษรย่อว่า ท.ศ.อ. มีรหัสประจำโรงเรียนคือ ศธ. 0807.133

ต่อมา มีการถกเถียงกันถึงคำว่า อนุสรณ์ ที่สื่อความหมายถึงสิ่งที่เสียไปแล้ว หรือสิ่งที่สิ้นสุดลงไปแล้ว จึงทำให้ทำการเปลี่ยนชื่อโรงเรียนเป็น โรงเรียนเทพศิรินทร์ร่มเกล้า มีอักษรย่อว่า ท.ศ.ร. ในภายหลัง และใช้กันมาจนถึงทุกวันนี้

ในช่วงแรกของการก่อตั้งโรงเรียน ทางโรงเรียนมีจุดประสงค์ที่จะให้โรงเรียนเทพศิรินทร์อนุสรณ์เป็นโรงเรียนชายล้วน ตามอย่างที่โรงเรียนเทพศิรินทร์เป็น แต่ว่าทางรัฐบาลสมัยนั้น ต้องการให้สร้างโรงเรียนในลักษณะของสหศึกษา กล่าวคือเป็นโรงเรียนที่เรียนกันระหว่างนักเรียนชายและนักเรียนหญิง จึงทำให้โรงเรียนเทพศิรินทร์อนุสรณ์ จัดตั้งขึ้นมาในรูปแบบของโรงเรียนสหศึกษาในที่สุด