โรงเรียนแก่นนครวิทยาลัย จังหวัดขอนแก่น เริ่มก่อตั้งเมือเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2510 โดยมี อาจารย์เจือ หมายเจริญ ซึ่งเป็นอาจารย์ใหญ่โรงเรียนขอนแก่นวิทยายนและรักษาการในตำแหน่งครูใหญ่ โรงเรียนแก่นนครวิทยาลัยอีกตำแหน่งหนึ่ง

ในปีแรกเปิดสอน 8 ห้องเรียน มีนักเรียน 280 คน แบ่งเป็นนักเรียนชาย 140 คน และนักเรียนหญิง 140 คน เป็นโรงเรียนัธยมแบบประสมและเป็นสหศึกษาคือรับทั้งชายทั้งหญิงมาเรียนรวมกัน โดยในสมัยนั้น การจัดการศึกษาในระดับมัธยมศึกษาจะแยกนักเรียนชายให้เรียนในโรงเรียนประจำ จังหวัดชาย (โรงเรียนขอนแก่นวิทยายน), นักเรียนหญิงเรียนในโรงเรียนประจำจังหวัดหญิง (โรงเรียนกัลยาณวัตร) โรงเรียนสหศึกษาคือมีนักเรียนชายและหญิงเรียนรวมกัน ส่วนโรงเรียนมัธยมแบบประสม หมายถึง การเปิดสอนในหลักสูตรที่กว้าง หลากหลาย มีวิชาให้เลือกเรียนได้ตามความรู้ความสามารถที่ตนถนัด (TO EACH HIS OWN ABILITY) มีทั้งวิชาสามัญ วิชาศิลป-ปฏิบัติ(วิชาชีพ) เมื่อจบมัธยมต้นแล้วสามารถจะนำไปศึกษาต่อหรือประกอบอาชีพได้

ในปีแรกที่เปิดการสอนต้องอาศัยโรงเรียนขอนแก่นวิทยายนเรียนไปก่อนพร้อมๆกับ โรงเรียนก็เริ่มก่อสร้างไปด้วยจนถึงวันที่16 กันยายน พ.ศ. 2511 จึงได้ย้ายมาเรียน ณ สถานที่ปัจจุบัน จึงถือเอาวันนี้เป็นวันเกิดของโรงเรียนด้วย[1]

โรงเรียนแก่นนครวิทยาลัย สังกัดสำนักงานเขตพื้นที่ การศึกษามัธยมศึกษาเขต 25 เดิมมีพื้นที่ 32 ไร่เศษอยู่ห่างจาก ตัวเมืองประมาณ 2 กิโลเมตร เมื่อ พ.ศ. 2518 โรงเรียนได้ ที่ดินราชพัสดุซึ่งเป็นสนามกีฬาจังหวัดอยู่ติดกับโรงเรียนอีก 6 ไร่

ใน ปี พ.ศ. 2523 โรงเรียนได้ขอใช้สนามกีฬาจังหวัดในส่วนที่เหลือสร้าง ศูนย์การศึกษานอกโรงเรียน ซึ่งเป็นสนามกีฬาเพิ่มอีก 25 ไร่ รวม พื้นที่ทั้งหมด 63 ไร่ 1 งาน 37 ตารางวา และอีกส่วนหนึ่งเป็นบ้านพัก ครูอยู่นอกบริเวณโรงเรียน จำนวน 12 ไร่

โรงเรียนแก่นนครวิทยาลัย เป็นโรงเรียนมัธยมแบบประสมรุ่นแรกของประเทศไทยใน จำนวน 6 โรงเรียน ตั้งขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2510 เป็นแบบสหศึกษา ในปีแรกที่เปิด ทำการสอนมี 8 ห้องเรียน นักเรียน จำนวน 280 คน จนกระทั่ง 16 กันยายน พ.ศ. 2511 ได้ย้ายมายังสถานที่ปัจจุบัน

โรงเรียนถือเอา วันที่ 16 กันยายน ของทุกปีเป็นวันคล้ายวันก่อตั้งโรงเรียน ที่ตั้งเลขที่ 4 หมู่ที่ 2 ถนนเหล่านาดี ตำบลในเมือง อำเภอเมือง ขอนแก่น จังหวัดขอนแก่น ขนาดสถานศึกษา ขนาดใหญ่พิเศษ จำนวนพื้นที่ 63 ไร่ 1 งาน 37 ตารางวา ระดับชั้นที่เปิดสอน ระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 – 6