โรงเรียนแม่สายประสิทธิ์ศาสตร์ เปิดทำการสอน เมื่อวันที่ 19 พฤษภาคม 2512 โดยเริ่มแรกเปิดเป็นสาขาของโรงเรียนแม่จันวิทยาคม อำเภอแม่จัน ทั้งได้ความร่วมมือ ร่วมใจ จากประชาชนในท้องถิ่น โดยการสนับสนุนของ นายบรรจง ชูสกุลชาติ และนายธวัช สมสมาน นายอำเภอแม่สาย (ในขณะนั้น) ได้ชักชวนให้ประชาชนบริจาคเงิน จำนวน 53,198 บาท เพื่อสร้างอาคารเรียนชั่วคราว และจัดหาวัสดุครุภัณฑ์เพื่อใช้ประกอบการเรียนการสอน โดยทางอำเภอแม่สาย ได้อนุญาตให้ใช้ที่ดินอันเป็นกรรมสิทธิ์ของกรมการปกครอง ประมาณ 45 ไร่ ซึ่งได้รับความร่วมมือจากบริษัทหินสยามช่วยปรับปรุงบริเวณให้

ในปีการศึกษา 2513 ทางกรมวิสามัญ (เดิม) ได้แต่งตั้ง นางอุไรวรรณ วรพงษ์ ให้มาดำรงตำแหน่งครูใหญ่ และทางโรงเรียนได้เปิดดำเนินการของตนเองโดยใช้ชื่อว่า “โรงเรียนแม่สายประสิทธิ์ศาสตร์” และเริ่มได้รับการสนับสนุนทางด้านงบประมาณจากกรมสามัญศึกษา โดยก่อสร้างอาคารเรียนแบบ 212 และบ้านพักครู

ในปีการศึกษา 2514 โรงเรียนได้รับการพิจารณาให้เข้าอยู่ในโครงการปรับปรุงโรงเรียนมัธยมในชนบท (คม.ช.) รุ่นที่ 8 โดยได้รับความช่วยเหลือจาก กรมสามัญศึกษา และในปีนี้ได้รับงบประมาณ ก่อสร้างโรงฝึกงานอุตสาหกรรมศิลป์ และบ้านพักครูเพิ่มขึ้น

ในปีการศึกษา 2517 กรมสามัญศึกษาได้มีคำสั่งยุบโรงเรียนแม่สาย (ประถมปลาย) สังกัดกองการประถมศึกษา มารวมเข้ากับโรงเรียน โดยโอนอัตรากำลังครู – อาจารย์ นักเรียน ภารโรง และอาคารสถานที่ทั้งหมดเป็นของโรงเรียน ทำให้มีอาคาร เรียน จำนวนครู – อาจารย์เพิ่มมากขึ้น สำหรับนักเรียนชั้นประถมปลายที่ยังเหลืออยู่นั้น ได้ใช้ชื่อโรงเรียนบ้านสันโค้งเชียงรายจรูญราษฎร์ และหมดไป ในปีการศึกษา 2518