ไคเซิร์สเลาเทิร์นมีหลักฐานเก่าแก่สุดประมาณ 800 ปีก่อนคริสตกาล ชื่อเมืองได้มาจากเฟเดริค บาบารอสซา จักรพรรดิของจักรวรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ระหว่าง ค.ศ. 1155-ค.ศ. 1190 ไคเซิร์สเลาเทิร์นเป็นเมืองสำคัญในการปฏิรูปศาสนาคริสต์ ช่วง ค.ศ. 1522

ในสงครามโลกครั้งที่สอง เมืองไคเซิร์สเลาเทิร์นกว่าร้อยละ 60 เสียหายจากการทิ้งระเบิด วันที่ 20 มีนาคม ค.ศ. 1945 กองทัพพันธมิตรสามารถยึดเมืองไคเซิร์สเลาเทิร์นได้โดยไม่มีการต่อต้าน การตั้งฐานทัพสหรัฐในปี ค.ศ. 1952 ทำให้เศรษฐกิจกลับมาเติบโตอีกครั้งหนึ่ง

ไคเซิร์สเลาเทิร์นมีสโมสรฟุตบอลไคเซิร์สเลาเทิร์นซึ่งเคยเป็นแชมป์ลีกสูงสุดของเยอรมนี 4 ครั้ง และเป็นหนึ่งเมืองที่จัดการแข่งขันฟุตบอลโลก 2006