เกมนี้มีการผสมผสานการเล่นแบบวิดีโอเกมยิงมุมมองบุคคลที่หนึ่ง,สยองขวัญเอาชีวิตรอด (การออกหากระสุนหรือเสบียงเพื่อต่อสู้ในโลกที่มีศัตรูความสามารถสูง) และ วิดีโอเกมเล่นตามบทบาท (การจัดการสัมภาระ, ภารกิจ, การโต้ตอบกับตัวละครภายในเกม, การสมใส่เกราะ, หรือค่าพลังต่าง ๆ)

ระบบการเล่นใหม่ที่เพิ่มเติมจากภาค Shadow of Chernobyl คือระบบฝักผ่าย โดยแต่ละฝ่ายจะมีการต่อสู้แย่งชิงพื้นที่ หรือป้องกันการรุกรานจากฝ่ายอื่น ผู้เล่นจะสามารถเลือกเป็นสมาชิกฝักฝ่ายต่าง ๆ ได้ แต่ละฝ่ายก็จะมีฝ่ายที่เป็นศัตรูอยู่ หากผู้เล่นเลือกฝ่ายใดแล้ว ก็จะเป็นศัตรูกับฝ่ายตรงข้ามโดยทันที เมื่อฝ่ายที่เลือกนั้นมีความมั่นคงพอ (จากการช่วยทำภารกิจ) ผู้เล่นจะได้รับสิ่งของที่มีประสิทธิภาพและราคาสูงซึ่งสามารถใช้ในการเล่นได้ โดยผู้เล่นจะรับบทเป็นทหารรับจ้างที่สามารถรับภารกิจจากฝักฝ่ายต่าง ๆ หรือเลือกที่จะเป็นกลางได้โดยที่สามารถเล่นเนื้อเรื่องหลักต่อไปได้ โดยแต่ละฝักฝ่ายจะให้จะมีบริการหรือสิ่งอำนวยความสะดวกแตกต่างกันไป โดยเฉพาะหรือพ่อค้าและวิศวกร

ระหว่างที่สคาร์ (ตัวเอก) ดำเนินเรื่องพร้อมกับฝ่าย เคลียร์สกาย และภารกิจหลักคือการเอาชนะ สเตรล็อก เขายังสามารถเป็นพันธมิตรหรือศัตรูกับฝักฝ่ายต่าง ๆ ในเขต เดอะโซน (สตอล์คเกอร์, ดิวตี้, ฟรีดอมและโจร) ฝ่ายคนทรยศและทหารเท่านั้นที่ไม่สามารถเข้าร่วมได้ การรับภารกิจช่วยเหลือฝักฝ่ายควรทำอย่างระมัดระวังเนื่องจากอาจจะมีผลกระทบต่อเนื้อเรื่องบางส่วน โดยในที่นี้อาจจะเพิ่มความยุ่งยากหากเราเป็นศัตรูกับฝ่ายที่ต้องติดต่อ, ทำภารกิจ หรือการข้ามพื้นที่

ภาคนี้มีการเพิ่มระบบใหม่เข้ามา เช่น การปรับแต่งอาวุธที่ละเอียดมากขึ้น สามารถซ่อมแซมอาวุธหรือเกราะที่ได้รับความเสียหายและติดตั้งอุปกรณ์เสริมต่าง ๆ ได้หลากหลายกว่าเดิม, ปรากฏการณ์ทางธรรมชาติที่อันตรายนั้นจะสังเกตได้ยากขึ้น, Artifacts สามารถหาได้จากการเปิดใช้ตัวตรวจจับสัญญาณ, ตัวละครอื่นที่ไม่ใช่ผู้เล่นจะสามารถใช้ระเบิดมือ เข้ากำบัง และยิงกราดโดยไม่ออกจากกำบังได้, ปืนกลเบาได้ถูกเพิ่มเข้ามา, ตัวละครที่เป็นไกด์ในเกมสามารถ Fast Travel ได้โดยการจ่ายเงินค่านำทาง, ปรากฏการณ์ Emissions ที่แผ่คลื่นที่มีความรุนแรงบางครั้งสามารถเห็นหรือไม่เห็นก็ได้ (แล้วแต่ความสว่างของช่วงเวลาที่เกิด) โดยปล่อยรังสีที่ทำอันตรายตาย psi-emissions และคลื่นพลังงานอื่น ๆ จากใจกลางจุดระเบิดโรงไฟฟ้านิวเคลียร์เชอร์โนบิล ทำให้สิ่งมีชีวิตทั้งหมดรอบรัศมีตายลง ยกเว้นแค่สัตว์กลายพันธุ์บางชนิดเท่านั้น แต่ถึงอย่างนั้น Emissions ก็ไม่ได้เกิดขึ้นบ่อยนัก ผู้เล่นต้องหลบใต้ชายคาของสิ่งปลูกสร้างหรือชั้นใต้ดินโดยเข้าถึงได้จาก PDA ถ้าหากเข้าสู่พื้นที่หลบไม่ทัน Emissions จะส่งผลให้ระบบประสาทจะหยุดทำงาน เป็นสาเหตุให้ตัวละครตาย