การบาดเจ็บหรือบวมของเนื้อสมองเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตและความพิการ[3] แม้ว่ากะโหลกศีรษะจะเป็นโครงสร้างที่แข็งแรง แต่ก็ไม่สามารถทนทานต่อการกระทบกระเทือนที่รุนแรงได้ การบาดเจ็บที่กะโหลกศีรษะในส่วนที่ปกป้องสมอง อาจทำให้เกิดการแตกของหลอดเลือดสมองได้ โดยเฉพาะการกระทบกระเทือนที่บริเวณทัดดอกไม้ (Pterion) ซึ่งเป็นจุดที่บางที่สุดของกะโหลกศีรษะซึ่งเป็นสาเหตุส่วนใหญ่ที่ทำให้เกิดการตกเลือดเหนือเยื่อดูรา (epidural hematoma) [3][11] หรือภาวะที่หลอดเลือดดำขนาดเล็กซึ่งเชื่อมระหว่างเยื่อดูราและเยื่ออะแร็กนอยด์เกิดฉีกขาดทำให้เกิดการตกเลือดใต้เยื่อดูรา (subdural hematoma) ซึ่งพบได้มากในผู้สูงอายุที่สมองมีลักษณะเหี่ยวฝ่อลง[3]

ในภาวะที่มีเลือดออกในสมอง หรือมีความดันในกะโหลก (intracranial pressure) เพิ่มมากขึ้น อาจมีผลทำให้ส่วนก้านสมอง (brain stem) หรือซีรีเบลลัม (cerebellum) ถูกเบียดเลื่อนผ่านช่องฟอราเมน แมกนัม (foramen magnum) [12] เพราะเนื้อที่ในสมองมีจำกัดไม่สามารถขยายได้ และทำให้ถึงแก่ชีวิตได้หากไม่ได้รับการรักษาเพื่อลดความดันในกะโหลกอย่างทันท่วงที ดังนั้นผู้ป่วยที่ได้รับกระทบกระเทือนที่ศีรษะจึงต้องอยู่ภายใต้การดูแลของแพทย์อย่างใกล้ชิด

มีหลักฐานทางประวัติศาสตร์แสดงให้เห็นว่าในยุคหินใหม่มีการผ่าตัดกะโหลกศีรษะที่เรียกว่า การเจาะกะโหลก (trepanation) ซึ่งกระทำโดยการเจาะรูเข้าไปในกระดูกหุ้มสมอง การศึกษาทางบรรพชีวินวิทยาแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยบางครั้งสามารถมีชีวิตอยู่ได้หลายปีหลังจากการเจาะกะโหลก และการเจาะกะโหลกบางครั้งอาจกระทำด้วยเหตุผลทางความเชื่อและศาสนานอกเหนือจากการรักษาชีวิต[13]

กระดูกในบริเวณใบหน้าก็เป็นอีกส่วนที่บาดเจ็บได้ง่ายในกรณีที่ได้รับการกระทบกระเทือน และอาจส่งผลให้เกิดการติดเชื้อและความผิดปกติอย่างถาวร เนื่องจากความเสียหายที่อาจลุกลามไปถึงหลอดเลือดและเส้นประสาทใกล้เคียง