ดร.กันตธีร์ ศุภมงคล เริ่มเข้าสู่งานการเมือง โดยการชักชวนของทักษิณ ชินวัตร หัวหน้าพรรคพลังธรรมและได้เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร กรุงเทพมหานคร เขต 6 สังกัดพรรคพลังธรรม ต่อมา ดร.กันตธีร์ ศุภมงคล จึงเข้าร่วมกับทักษิณ ชินวัตร ก่อตั้งพรรคไทยรักไทย และได้รับตำแหน่งเป็นโฆษกพรรคคนแรก (คณะกรรมการชุดที่ขอจดทะเบียนจัดตั้งพรรคการเมือง)[4] กระทั่งในรัฐบาลของ พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร จึงได้รับมอบหมายให้ทำหน้าที่ ผู้แทนการค้าไทย และต่อมาจึงได้รับตำแหน่ง รัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ[5]

ต่อมาในปี พ.ศ. 2550 ได้ถูกตัดสิทธิทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทยซึ่งถูกยุบในคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549[6]