พระองค์ได้อภิเษกสมรสโดยฉันทะที่ลิสบอนในวันที่ 23 เมษายน พ.ศ. 2205 ต่อมาในเช้าอันอ่อนโยนของวันที่ 14 พฤษภาคม พ.ศ. 2205 เรือพระที่นั่งได้เสด็จเทียบท่าที่พอร์ตสมัท เจ้าหญิงแคทเทอรีนวัย 23 พรรษา ผู้ทรงร่างเล็กและพระเกษาสีน้ำตาล แม้จะทรงไม่สะสวยเป็นพิเศษแต่ก็ทรงหวังว่าจะเป็นราชินีที่ดี เป็นภรรยาที่น่ารัก และเป็นแม่ที่มีความสุข ทรงหวังจะได้พบพระเจ้าชาลส์ที่ 2 พระสวามี ที่ไม่เคยแม้จะได้พบหน้า ทรงมาถึงพร้อมด้วยความมุ่งมั่นอันแรงกล้า พระองค์ทรงได้สัญญากับพระนางลุยซาแห่งโปรตุเกส พระราชมารดาว่า"พระองค์จะไม่มีวนอดทนยอมลงให้กับนางในผู้เสื่อมเสียของพระเจ้าชาลส์ที่ 2 ที่มีนามว่า บาร์บารา เลดี้แห่งแคสเซิลเมนเป็นเด็ดขาด" เนื่องจากพระมารดาทรงอบรมพระองค์ไว้ว่าด้วยเรื่องหญิงแพศยาผมน้ำตาลอมแดง ผู้ทรยศพระสวามีแสนดี รังแครังคัดราชบัลลังก์ พร้อมตั้งครรภ์ทายาทกษัตริย์ หลังจากคลอดก็ตั้งครรภ์ใหม่ทันควัน[1]

เซอร์จอห์น เรเรสบี (Sir John Reresby) ผู้มารับเจ้าหญิงอย่างเป็นทางการที่พอร์ตสมัท ประกาศด้วยท่าทีหวาดหวั่นอยู่บ้างว่าเจ้าหญิงแคทเทอรีนนั้น "มิมีใดแลเห็นถึงความสามารถของพระนางในการทำให้กษัตริย์ถ่ายถอนพระราชหฤทัยจากเคานท์เตสแห่งแคสเซิลเมน ผู้เป็นหญิงงามที่สุดแห่งยุคสมัย" แม้ชาวอังกฤษจะต้อนรับการมาถึงของเจ้าหญิงแต่พระเจ้าชาลส์ทรงใช้เวลากับเลดี้แห่งแคสเซิลเมนถึง 6 วันเต็ม ในที่สุดพระองค์ก็เสด็จมายังพอร์ตสมัท เจ้าหญิงแคทเทอรีนผู้น่าสงสารซึ่งรอคอยอย่างอับอายก็ทรงพระประชวร พระเจ้าชาลส์ได้รับการแนะนำให้รู้จักกับเจ้าสาวของพระองค์ ทว่าพระองค์ทรงตกพระทัยกับพระทนต์ที่ยื่นออกมาของเจ้าหญิงน้อยยิ่งกว่าพระเกศาสไตล์ไอบีเรียนของเจ้าหญิงที่ม้วนเกลียวฉีกแหวกออกมาทั้งสองข้างของพระเศียรแล้วห้อยลงมายังหัวไหล่ เห็นครั้งแรก พระเจ้าชาลส์ทรงบอกกับพระสหายว่า "ข้านึกว่าพวกนั้นพาค้างคาวเข้ามา ไม่ใช้ผู้หญิง" กษัตริย์รีบจุมพิตพระองค์แล้วกลับเข้าห้องส่วนพระองค์ ทรงพยายามมองพระนางในแง่บวก วันรุ่งขึ้นตรัสกับเสนาบดีว่า "ใบหน้านางไม่เชิงเรียกได้ว่างามเสียที่เดียว แต่ดวงตานางสวยยิ่ง ไม่มีสิ่งใดในใบหน้านั้นแม้แต่น้อยที่อาจทำให้ถึงขั้นหมดสติได้"[1]

ในวันที่ 21 พฤษภาคม พ.ศ. 2205 ทั้งสองพระองค์ทรงอภิเษกสมรสสองพิธีคือ แบบคาทอลิก กระทำเป็นการลับ และแบบแองกลิคัน กระทำในที่สาธารณะ เจ้าหญิงแคทเทอรีนจึงได้สวมมงกุฎสมเด็จราชินีแห่งอังกฤษ,สก็อตแลนด์และไอร์แลนด์ พร้อมด้วยสินสอดจากทางราชสำนักโปรตุเกส อันประกอบด้วยเมืองทานเจียร์และบอมเบย์ ซึ่งจะเป็นประโยช์แก่อังกฤษสำหรับกิจการในอินเดีย ในวันอภิเษกสมรสบาร์บารา เลดี้แห่งแคสเซิลเมนได้ประท้วงโดยซักชุดชั้นในของนางซักตากไว้กลางลานพระราชวัง[1]

พระนางทรงตกหลุมรักพระสวามีทันทีเมื่อแรกพบ พระเจ้าชาลส์ทรงเห็นว่าอาจทำให้พระมเหสีคลุ้มคลั่งได้เพราะทรงเคยสัญญากับบาร์บารา เลดี้แห่งแคสเซิลเมนว่าจะให้นางเป็นนางในของพระราชินี แต่ในที่สุดพระองค์ก็แนะนำให้รู้จักกัน พระราชินีแคทเทอรีนทรงประทับใจในความงามของผู้มาเยือนแต่เมื่อทรงรู้ว่าคือ บาร์บารา เลดี้แห่งแคสเซิลเมน พระนางพระพักตร์เผือด ทรุดนั้งเศร้าโศกหลั่งพระอัสสุชลและพระโลหิตไหลออกจากพระนาสิก แล้วสลบลง พระเจ้าชาลส์ทรงตีความการกระทำของราชินีว่าเป็นการท้าทายและหยาบคายจึงส่งตัวข้าราชบริพารชาวโปรตุเกสกลับทั้งหมด เหลือเพียงพระราชินีชาวโปรตุเกสเท่านั้น[1]

พระราชินีแคทเทอรีนทรงไม่เป็นที่นิยมในหมู่ชาวอังกฤษมากนัก เพราะ ทรงเป็นเจ้าหญิงคาทอลิกที่เคร่งครัด ซึ่งตอนนั้นชาวอังกฤษนับถือนิกายแองกลิคัน และทรงถูกพระสวามีทอดทิ้ง เอ็ดเวิร์ด คลาเรนดอน พระสหายของพระเจ้าชาลส์ที่ 2 ได้แนะนำให้กษัตริย์ทอดทิ้งบาร์บารา เลดี้แห่งแคสเซิลเมน แต่พระองค์ไม่ยอม และตรัสว่า "ข้าจะไม่ปลดหญิงผู้นี้" และบังคับให้พระนางแต่งตั้งบาร์บาราเป็นนางในประจำพระที่

พระนางตรัสตอบว่า"คำยืนกรานที่มีต่อกษัตริย์ที่มีต่อเรื่องนี้ ดำเนินไปโดยไม่มีสาเหตุใดนอกจากความเกลียดชังที่พระองค์มีต่อตัวข้าเอง พระองค์ปรารถนาจะให้ตัวข้าเป็นที่ดูหมิ่นถิ่นแคลนของโลก โลกจะคิดว่าตัวข้าควรแล้วที่จะได้รับการปรามาสเยี่ยงนั้นหากยอมรับมัน ก่อนทำเช่นนั้นข้าเห็นทีต้องขึ้นเรือเล็กๆสักลำแล้วเนรเทศตนเองสู่กรุงลิสบอนเสียก่อน"[1] ทำให้พระเจ้าชาลส์เห็นว่าพระนางทรงท้าทายพระองค์จึงทอดทิ้งพระนางให้โดดเดี่ยว ไม่มีใครอยากสนทนากับพระราชินีเพราะอาจถูกพระเจ้าชาลส์ลงโทษได้ ต่อมาทรงกล่าวขออภัยพระสวามีและรับบาร์บารา เลดี้แห่งแคสเซิลเมนมาเป็นนางในเยี่ยงพระสหาย พระเจ้าชาลส์ได้สำนึกคุณและพยายามเอาพระทัยใส่พระนาง และได้พัฒนาจากมิตรภาพเป็นความรักแบบหนึ่ง พระนางแคทเทอรีนเสด็จร่วมกับพระสวามีบ่อยขึ้น ส่วนบาร์บารา เลดี้แห่งแคสเซิลเมน ถูกโดดเดี่ยวบ้าง[1]

พระนางทรงพระสูติกาลถึง 2 ครั้งแต่พระบุตรสิ้นพระชนม์ทั้งหมดในพระครรภ์ เมื่อครั้งทรงพระประชวร และพระนางก็ทรงเป็นหมัน ทำให้พระเจ้าชาลส์ผิดหวังเป็นอันมาก เนื่องจากพระองค์ทรงมีแต่บุตรนอกสมรส และเมื่อพระนางทรงพระประชวรอย่างหนัก บาร์บารา เลดี้แห่งแคสเซิลเมนพยายามภาวนาให้พระองค์ทรงฟื้นพระอาการประชวรเพราะนางไม่อยากถูกแทนที่ด้วยนางในคนใหม่นามว่า ฟรานเซส สจวร์ต จากนั้นนางก็ให้ความเคารพต่อสมเด็จพระราชินีตลอดมา

ในปีพ.ศ. 2213 เหล่านางในของพระเจ้าชาลส์ได้เดินขบวนปกป้องพระนางแคทเทอรีน เมื่อลอร์ดบักกิงแฮม เสนอกฎหมายต่อสภาว่ากษัตริย์สามารถหย่าขาดจากพระชายาซึ่งเป็นหมันได้และสมรสใหม่ได้ เหล่านางในส่งเสียงยืนกรานว่า พระราชินีซึ่งทรงไร้อำนาจและไร้บุตรจะต้องดำรงอยู่เช่นเดิม เพราะราชินีองค์ใหม่อาจให้กำเนิดบุตรและพระองค์อาจทอดทิ้งบุตรนอกสมรสของพระองค์ก็เป็นได้

พระเจ้าชาลส์ทรงได้สติและสั่งห้ามกฎหมายนี้เสีย ทรงกล่าวว่า"ถือเป็นสิ่งร้ายกาจหากจะสร้างทุกข์ให้หญิงที่น่าสงสารเพียงเพราะนางเป็นภรรยาของเขาและมิมีบุตรเพราะเขา นั่นไม่ใช่ความผิดของนางเลย" ซึ่งทรงพูดในเชิงว่า ที่พระราชินีทรงไร้บุตรนั้นไม่ใช่เพราะพระนางแต่เป็นเพราะพระองค์เอง[1]

พระราชนโยบายของพระองค์ระหว่างคริสต์ทศวรรษ 1670 ก็ทำให้ทรงมีความขัดแย้งกับรัฐสภาในปี พ.ศ. 2215 พระเจ้าชาลส์ทรงออกพระราชประกาศผ่อนปรนสิทธิของผู้เป็นโรมันคาทอลิกที่หยุดยั้งการลงโทษทางกฎหมายอาญาต่อผู้นับถือนิกายโรมันคาทอลิกและผู้เป็นปฏิปักษ์ทางศาสนาทั้งหมด เนื่องจากพระนางทรงเป็นคาทอลิกซึ่งในตอนนั้นอังกฤษมีการต่อต้านพวกคาทอลิก พระนางทรงถูกกล่าวหาว่าเป็นผู้อยู่เบื้องหลังในการสังหารเซอร์ เอ็ดมันด์ ก็อดฟรีย์ ในปีพ.ศ. 2221 ซึ่งคนรับใช้ของพระนางตกเผป็นผู้ต้องสงสัย ในเดือนพฤศจิกายน ปีเดียวกัน ไททัส โอตส์ ได้กล่าวหาว่า พระราชินีแคทเทอรีนนั้นทรงเป็นพวกการคบคิดโพพพิช โอตส์และอิสราเอล ทังก์เขียนเอกสารที่กล่าวโทษสถาบันโรมันคาธอลิกว่าสนับสนุนการปลงพระชนม์พระเจ้าชาลส์ที่ 2 โดยใช้มือของนักบวชเยซูอิดในอังกฤษ แม้พระเจ้าชาลส์ทรงปฏิเสธแผนการนี้ แต่ทำให้เกิดความขัดแย้งในสภา ในที่สุด ปีพ.ศ. 2222 พระนางก็สามารถพ้นข้อกล่าวหาได้