นโยบายต่างประเทศของทักษิณมีลักษณะเป็นการทูตเชิงธุรกิจ[52] จากวิกฤตการณ์การเงิน พ.ศ. 2540 ทำให้ทักษิณหันไปให้ความสำคัญกับภูมิภาคเอเชียมากขึ้น และยังชูกระแสชาตินิยมและเอเชียนิยม ตลอดจนแสดงท่าทีแข็งกร้าวต่อตะวันตก ความสัมพันธ์กับชาติตะวันตกค่อนข้างห่างเหิน จนทำให้ในช่วงแรกๆของการดำรงตำแหน่งนายกฯ นักลงทุนต่างชาติเกิดความกังวลว่ารัฐบาลทักษิณมีแนวคิดต่อต้านการลงทุนจากต่างชาติและเป็นพวกชาตินิยม[52] จนทักษิณต้องทำการชี้แจงต่อนักลงทุนต่างชาติ

ไทยได้ลงนามข้อตกลงทางการค้าเสรี (FTA) กับหลายประเทศในสมัยทักษิณ ได้แก่ จีน, ญี่ปุ่น, อินเดีย, บังกลาเทศ, พม่า, ศรีลังกา, บาห์เรน, เปรู, ออสเตรเลีย, นิวซีแลนด์ นอกจากนี้ยังมีความพยายามลงนาม FTA กับสหรัฐอเมริกาแต่ถูกต่อต้านจนต้องล่มไป

ความสัมพันธ์กับสหรัฐอเมริกา

หลังเกิดวินาศกรรม 11 กันยายน พ.ศ. 2544 ทักษิณจำยอมต้องเดือนทางเยือนสหรัฐ และได้มีแถลงการณ์ร่วมกับสหรัฐว่าไทยเข้าเป็นพันธมิตรกับสหรัฐ และจะให้ความร่วมมือในการต่อต้านการก่อการร้าย และได้ลงนามในสนธิสัญญากับสหรัฐจำนวน 12 ฉบับ ทำให้ความสัมพันธ์กับสหรัฐพัฒนาขึ้น อย่างไรก็ตาม รัฐบาลทักษิณมีการดำเนินการในเรื่องนี้อย่างระมัดระวัง โดยหลีกเลี่ยงมาตรการต่างๆที่จะทำให้ไทยตกเป็นเป้าของกลุ่มก่อการร้ายได้ ยุทธศาสตร์ "พรางตัวทางการทูต" เช่นนี้ของไทยทำให้สหรัฐไม่ค่อยพอใจ มองว่าไทยไม่เต็มใจที่จะช่วยสหรัฐ

เมื่อสงครามอิรักปะทุขึ้น ทักษิณจึงจำยอมต้องส่งทหารไทย 423 นายเข้าร่วมกับสหรัฐอเมริกา ทำให้ทางสหรัฐพอใจ และให้สถานะพันธมิตรหลักนอกนาโตแก่ประเทศไทยในพ.ศ. 2546

การทูตเชิงอำนาจนำ

รัฐบาลทักษิณยังมีความทะเยอทะยานในการนำไทยเป็นผู้นำภูมิภาค โดยได้จัดตั้งกรอบความร่วมมือเอเชีย (Asia Cooperation Dialogue) ขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2545 มีวัตถุประสงค์เพื่อส่งเสริมประเทศในแถบเอเชียให้สนับสนุนกันเอง[53] โดยมีสมาชิกแรกเริ่ม 18 ประเทศ ถือเป็นองค์กรระหว่างประเทศที่มีไทยเป็นผู้นำ นอกจากนี้ยังมีการจัดตั้งความร่วมมือทางเศรษฐกิจลุ่มเจ้าพระยาและอิรวดี เป็นนโยบายที่ไทยชูความเป็นผู้นำโดยการสนับสนุนเงินกู้ดอกเบี้ยต่ำให้ลาวและพม่า[53] และจากความสัมพันธ์กับสหรัฐที่พัฒนาขึ้น ทำให้ทักษิณได้ขอแรงสนับสนุนจากสหรัฐในการช่วยล็อบบี้ประเทศต่างๆให้สนับสนุนนายสุรเกียรติ์ เสถียรไทย ลงชิงตำแหน่งเป็นเลขาธิการสหประชาชาติคนที่ 9