ทักษิณริเริ่มนโยบายซึ่งมีข้อโต้เถียงอย่างสูงหลายอย่างเพื่อตอบโต้การเติบโตของตลาดยาเสพติดไทย โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมแทมเฟตามีน หลังนโยบายต้านยาเสพติดก่อนหน้านี้ เช่น การปิดพรมแดน (เมทแอมเฟตามีนส่วนมากผลิตในประเทศพม่า) การศึกษาสาธารณะ กีฬา และการสนับสนุนแรงกดดันกลุ่มต่อการใช้ยาเสพติดให้ผลไม่ค่อยมีประสิทธิภาพเท่าใด ทักษิณออกการรณรงค์ปราบปรามหลายทิศทางซึ่งมุ่งจำกัดการใช้เมทแอมเฟตามีนใน 3 เดือน โดยเปลี่ยนการลงโทษสำหรับการติดยาเสพติด การตั้งเป้าหมายการจับและยึดของจังหวัด การให้รางวัลข้าราชการของรัฐสำหรับการบรรลุเป้าหมาย การกำจัดผู้ค้าและสั่งการนำไปปฏิบัติอย่าง "ไร้ปราณี"

ในสามเดือนแรก ฮิวแมนไรต์วอชรายงานว่ามีผู้เสียชีวิต 2,275 คน[38] รัฐบาลอ้างว่ามีผู้เสียชีวิตจากมือตำรวจเพียงประมาณ 50 คน นักวิจารณ์สิทธิมนุษยชนกล่าวว่ามีจำนวนมากถูกประหารชีวิตนอกกระบวนการยุติธรรม[39][40][41][42][43][44][45][46][47][48][49] รัฐบาลเดินหน้าป่าวการรณรงค์ดังกล่าวผ่านการประกาศการจับกุม การยึดและสถิติเสียชีวิตรายวัน

ในพระราชดำรัสวันเฉลิมพระชนมพรรษาฯ ปี 2546 พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช ตรัสสนับสนุนแนวทางต้านยาเสพติดของทักษิณ แม้พระองค์ทรงขอให้ผู้บัญชาการตำรวจแห่งชาติแยกแยะการเสียชีวิตจากผู้ที่ถูกตำรวจฆ่าและผู้ที่ถูกผู้ค้ายาเสพติดด้วยกันฆ่า[50] สันต์ ศรุตานนท์ ผู้บัญชาการตำรวจแห่งชาติ เปิดการสืบสวนการเสียชีวิตใหม่ และพบอีกว่ามีผู้เสียชีวิตจากมือตำรวจน้อย แนวทางต้านยาเสพติดของทักษิณถูกประชาคมนานาชาติประณามอย่างกว้างขวาง ทักษิณขอให้คณะกรรมการสิทธิมนุษยชนแห่งสหประชาชาติส่งทูตพิเศษมาประเมินสถานการณ์

หลังรัฐประหารปี 2549 คณะทหารผู้ยึดอำนาจการปกครองสั่งการสืบสวนการรณรงค์ต้านยาเสพติดอีกชุด โดยมีอดีตอัยการสูงสุด คณิต ณ นคร เป็นประธานคณะกรรมการสืบสวนพิเศษ คณะกรรมการพบว่าผู้ที่ถูกฆ่ามากถึง 1,400 คนจาก 2,500 คนไม่มีความเชื่อมโยงกับยาเสพติด คณะกรรมการให้ความเห็นว่าการฆ่านี้มาจากนโยบายของรัฐบาล แต่ไม่มีการดำเนินคดีกับผู้ที่เกี่ยวข้อง[51]