มีเหตุการณ์หลายประการที่เป็นต้นเหตุเกิดการเปลี่ยนแปลง และปฏิรูปศาสนาคริสต์ครั้งใหญ่ในช่วงคริสต์ศตวรรษที่ 16

1. สถาบันสันตะปาปาตกอยู่ใต้อำนาจของสถาบันพระมหากษัตริย์ฝรั่งเศสระหว่าง ค.ศ. 1305-1375 ที่เรียกว่า ”การคุมขังแห่งบาบิโลเนีย" หรืออาวีญง ทำให้สถาบันฯ เสื่อมอำนาจและความศักดิ์สิทธิ์ และเป็นชนวนให้ผู้ใฝ่ในศาสนาดิ้นรนที่จะศึกษาถึงแก่นแท้ของคำสอน เกิดเป็นขบวนการการศึกษาภาษาฮีบรูและกรีกโดยมีศูนย์ที่เมืองฟลอเรนซ์ และมีการค้นคว้าศึกษาวิจัยคัมภีร์ไบเบิลอย่างมากมายเพื่อให้ได้มาซึ่งสัจจะในคำสอน การได้ศึกษาพระคัมภีร์ด้วยตัวเองทำให้นักคิดชั้นนำสามารถวิจารณ์โจมตีสถาบันศาสนาได้อย่างเต็มที่
2. การพัฒนาของเทคโนโลยีการพิมพ์ แบบเรียงพิมพ์ทำให้มีการแปลพระคัมภีร์เป็นภาษาต่าง ๆ และตีพิมพ์อย่างแพร่หลาย ซึ่งทำให้ประชาชนทั่วไปได้มีโอกาสศึกษาคัมภีร์ไบเบิลได้ด้วยตัวเอง และไม่จำเป็นต้องเชื่อฟังบาทหลวง บิชอป หรือสภาสังคายนาที่จะวินิจฉัยวางหลักการอย่างไรก็ต้องยอม
   1. อีราสมัส (Desiderius Erasmus ค.ศ. 1466-1563) แปลพระคัมภีร์ฉบับกรีกเพื่อเผยแพร่ทั่วไป
   2. บิชอปซิเมเนส (Ximenes) เป็นผู้ควบคุมจัดทำคัมภีร์ไบเบิลฉบับสมรวม (The Polyglot Bible)
3. ในช่วงศตวรรษที่ 14 เรื่อยมา มีการดึงอำนาจที่กระจัดกระจายในหมู่ขุนนางศักดินา กลับคืนสู่ราชบัลลังก์ โดยได้รับความช่วยเหลือของกลุ่มชนใหม่ที่มีภูมิกำเนิดนอกสังคมขุนนางศักดินา คือกลุ่มชนที่มีพลังเศรษฐกิจและมีความรู้ความสามารถอันเป็นผลจากความสำเร็จของครอบครัวทางการค้า หรืออุตสาหกรรม กลายเป็นสังคมรัฐประชาชาติ มีการต่อสู้ช่วงชิงอำนาจทางการเมืองภายในรัฐ ระหว่างรัฐในยุโรปกับสถาบันสันตะปาปา กลุ่มชนใหม่เหล่านี้ให้การสนับสนุนต่อประมุขการเมืองของรัฐปราบปรามบรรดาขุนนางศักดินาภายในรัฐ และต่อต้านสถาบันสันตะปาปาจากภายนอก กลุ่มชนใหม่นี้เรียกว่าชนชั้นกลางซึ่งประกอบด้วยกลุ่มพ่อค้า นักธุรกิจ นายธนาคาร และกลุ่มผู้มีการศึกษา
4. สันตะปาปาในระยะศตวรรษที่ 15-16 ให้ความสำคัญในการประกอบภารกิจทางศาสนาน้อยมาก มีการหมกมุ่นในทางโลกและละเลยหน้าที่รับผิดชอบทางธรรมและพระวินัย มีการขายใบไถ่บาป (Sale of Indulgence) และการบูชาเรลิกของนักบุญอย่างงมงาย มีการซื้อขายตำแหน่งสมณศักดิ์ มีการอุดหนุนบุคคลในครอบครัวให้ได้รับตำแหน่งสำคัญในศาสนา เช่น สมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 (ค.ศ. 1492-1503) แห่งสกุลเบอร์เจีย พยายามจะสร้างฐานะมั่นคงทางโลก และทรัพย์สินแก่ลูกชายลูกสาวอย่างลับ ๆ โดยลูกชายคนสำคัญคือ ซีซาเร เบอร์เจีย (ค.ศ. 1476-1507) และให้เมียลับแต่งตัวเป็นชายร่วมขบวนแห่เฉลิมพระเกียรติของพระองค์
5. ในสภาสังคายนาแห่งคอนสแตนซ์ (The Constance Council) ค.ศ. 1417 ภายในการนำของจักรพรรดิซิกิสมุนด์ (Sigismund ค.ศ. 1410-1437) เปิดเผยหลักฐานที่เชื่อถือได้ว่าเอกสาร "บรรณาการของคอนสแตนติน" เป็นเอกสารปลอมที่สถาบันสันตะปาปาจัดทำขึ้นในศตวรรษที่ 8 ทำให้อำนาจของคริสตจักรยิ่งเสื่อมและสูญเสียความนิยม มีกลุ่มคนเช่น จอห์น วิคลิฟฟ์ (John Wyclyffe ค.ศ. 1320-1384) ยาน ฮุส (Jan Hus ค.ศ. 1369-1415) และ เวสเซล (Wessl ค.ศ. 1420-1489) โจมตีคริสตจักรจากภายในเพื่อรื้อฟื้นให้คริสตจักรกลับเป็นผู้เผยแพร่คำสอนที่แท้จริง ซึ่งถึงแม้จะไม่ประสบความสำเร็จ แต่มีผลที่ทำให้คนในยุโรปในศตวรรษที่ 15 กล้าก้าวออกมาจากความงมงายของคำสอนที่แหลกเหลว และเคร่งครัดในยุคกลาง ตลอดจนการทำลายบทบาทของคริสตจักร ในฐานะอุปสรรคสำคัญของความก้าวหน้าทางด้านศิลปะวิทยาการ และความคิดที่มีเหตุผล