คณะวิทยาศาสตร์ จัดตั้งขึ้นในปีเดียวกับการก่อตั้งมหาวิทยาลัย พร้อมกับคณะวิศวกรรมศาสตร์ และคณะศึกษาศาสตร์ในปี พ.ศ. 2510 เพื่อรับภาระงานสอนรายวิชาพื้นฐานทางด้านวิทยาศาสตร์ให้แก่นักศึกษาคณะวิศวกรรมศาสตร์ และเป็นการเตรียมรับการขยายงานเพื่อก่อตั้งคณะวิทยาศาสตร์ประยุกต์อื่นๆ ของมหาวิทยาลัยในอนาคต โดยมีสำนักงานชั่วคราวที่ตึกคณะวิทยาศาสตร์การแพทย์ มหาวิทยาลัยมหิดล (คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดลในปัจจุบัน) อย่างไรก็ตามคณะวิทยาศาสตร์ยังไม่ได้รับการจัดตั้งอย่างเป็นทางการ จนกระทั่งเมื่อมีพระบรมราชโองการประกาศใช้พระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ พ.ศ. 2511 เมื่อวันที่ 12 มีนาคม พ.ศ. 2511 และมีประกาศสำนักนายกรัฐมนตรี ว่าด้วยการแบ่งส่วนราชการภายในมหาวิทยาลัย เมื่อวันที่ 8 เมษายน ปีเดียวกัน คณะวิทยาศาสตร์จึงถือวันดังกล่าวเป็นวันสถาปนาคณะอย่างเป็นทางการ และคณะได้จัดตั้งภาควิชาเคมี คณิตศาสตร์ และฟิสิกส์ ขึ้นเป็นสามภาควิชาแรก

พ.ศ. 2512 คณะได้เริ่มรับนักศึกษาของคณะฯเองในสาขาวิชาเคมีและคณิตศาสตร์เป็นรุ่นแรก ในการเรียนการสอนนอกจากจะสอนโดยอาจารย์ของคณะฯ แล้ว ยังได้รับความอนุเคราะห์จากอาจารย์จากคณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดลอีกด้วย ในปีเดียวกันนั้นคณะได้ก่อตั้งภาควิชาชีววิทยาขึ้นเป็นภาควิชาที่สี่

ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2515 คณะวิทยาศาสตร์ได้ย้ายจากที่ทำการชั่วคราว มาดำเนินการสอน ณ ศูนย์ศึกษาอรรถกระวีสุนทร ตำบลคอหงส์ อำเภอหาดใหญ่ จังหวัดสงขลา และในปีถัดมาคณะได้จัดตั้งหน่วยงานรวมทางด้านพรีคลินิก 5 หน่วยวิชา ได้แก่ กายวิภาคศาสตร์ จุลชีววิทยา ชีวเคมี เภสัชวิทยา และสรีรวิทยา เพื่อบริการด้านการเรียนการสอนแก่นักศึกษาคณะแพทยศาสตร์ซึ่งเพิ่งได้รับการจัดตั้ง ต่อมาในปี พ.ศ. 2518 คณะได้เปิดรับนักศึกษาเข้าศึกษาในหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาฟิสิกส์ เป็นรุ่นแรก ในปีต่อมา คณะได้อนุมัติในการตั้งหน่วยงานทางพรีคลินิกทั้ง 5 หน่วย ขึ้นเป็นภาควิชา พร้อมกันนั้นได้มีการจัดตั้งหน่วยวิชาวิทยาศาสตร์ทั่วไปขึ้น

ด้วยเล็งเห็นถึงความสำคัญทางด้านวิทยาการคอมพิวเตอร์ ในปี พ.ศ. 2529 คณะวิทยาศาสตร์จึงเปิดสอนในหลักสูตรวิทยาศาสตรมหาบัณฑิต สาขาวิชาวิทยาการคอมพิวเตอร์ โดยในขณะนั้น ภาควิชาคณิตศาสตร์ เป็นผู้รับผิดชอบ และในอีกสองปีต่อมา ได้มีการการติดตั้งระบบอินเทอร์เน็ต สำหรับมหาวิทยาลัย โดยใช้ห้อง M101 อาคารคณิตศาสตร์และสถิติ เป็นสถานที่ในการติดตั้งเครื่องแม่ข่าย นับว่าเป็นคณะแรกของประเทศไทยที่มีการติดตั้งระบบนี้ และในอีกห้าปีต่อมาคณะได้เปิดสอนในหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาวิทยาการคอมพิวเตอร์

เนื่องด้วยการพัฒนาด้านวิทยาศาสตร์ประยุกต์ คณะวิทยาศาสตร์จึงได้เปิดสอนหลักสูตรสาขาวิชาวิทยาศาสตร์พอลิเมอร์ ในปี พ.ศ. 2534 สาขาวิชาเทคโนโลยีชีวภาพ ในปี พ.ศ. 2536 สาขาวิชาวัสดุศาสตร์ ในปี พ.ศ. 2543 และสาขาเทคโนโลยีสารสนเทศและการสื่อสาร ในปี พ.ศ. 2548 นอกจากนี้ ในปี พ.ศ. 2549 ภาควิชาวิทยาการคอมพิวเตอร์ ได้เริ่มรับนักศึกษาหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต (วิทยาการคอมพิวเตอร์) จากคณะเทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม วิทยาเขตภูเก็ต มาศึกษาที่วิทยาเขตหาดใหญ่ในชั้นปีที่ 3 และ 4 ภาควิชาดังกล่าวจึงเป็นภาควิชาเดียวในมหาวิทยาลัยที่มีนักศึกษาจาก 2 วิทยาเขต เรียนร่วมกัน

ปัจจุบัน คณะวิทยาศาสตร์เปิดสอนระดับปริญญาตรี 12 สาขาวิชา ระดับปริญญาโท 19 สาขาวิชา และระดับปริญญาเอก 11 สาขาวิชา[1]

คณะวิทยาศาสตร์ เป็นศูนย์กลางการศึกษาทางวิทยาศาสตร์ของวิทยาเขตหาดใหญ่ นักศึกษาทุกคณะจะเรียนวิชาทางคณิตศาสตร์ที่อาคารของคณะ และนักศึกษาทุกคณะยกเว้นวิศวกรรมศาสตร์ จะเรียนวิชาพื้นฐานทางคอมพิวเตอร์ที่คณะเช่นเดียวกัน นอกจากนี้ คณะยังให้บริการการเรียนการสอนในรายวิชาด้านวิทยาศาสตร์บริสุทธิ์แก่นักศึกษาคณะวิศวกรรมศาสตร์ แพทยศาสตร์ พยาบาลศาสตร์ เภสัชศาสตร์ ทันตแพทยศาสตร์ ทรัพยากรธรรมชาติ อุตสาหกรรมเกษตร และการแพทย์แผนไทยอีกด้วย