คณะวิศวกรรมศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ก่อตั้งสืบเนื่องมาจากปัญหาการขาดแคลนบุคลากรด้านวิศวกรรมศาสตร์และเทคโนโลยี รัฐบาลจึงมีนโยบายที่จะสนับสนุนให้สถาบันอุดมศึกษาของรัฐและเอกชนที่มีโครงสร้าง ปัจจัยพื้นฐาน ศักยภาพขีดความสามารถ และความพร้อม เปิดสอนในสาขาวิชาด้านวิศวกรรมศาสตร์ เพื่อผลิตบุคลากรให้เพียงพอกับความต้องการของภาคอุตสาหกรรม และธุรกิจที่ขยายตัวอย่างรวดเร็ว

ผู้บริหารของมหาวิทยาลัยมหิดลในขณะนั้น จึงพิจารณาว่า มหาวิทยาลัยมหิดลเป็นสถาบันอุดมศึกษาของรัฐ ที่มีความพร้อม ที่จะเปิดสอนสาขาวิศวกรรมศาสตร์ ได้เป็นอย่างดี จึงได้เริ่มดำเนินการเป็นลำดับดังนี้ พฤศจิกายน พ.ศ. 2531 สภามหาวิทยาลัยดำเนินการศึกษาความเป็นไปได้ ในการจัดตั้งคณะวิศวกรรมศาสตร์ และมีมติเห็นชอบให้มหาวิทยาลัยมหิดล ซึ่งมี ศาสตราจารย์ ดร. นพ.ณัฐ ภมรประวัติ เป็นอธิการบดี จัดทำโครงการจัดตั้งคณะวิศวกรรมศาสตร์

18 มกราคม พ.ศ. 2532 มหาวิทยาลัยจัดทำรายละเอียด "โครงการจัดตั้งคณะวิศวกรรมศาสตร์" และร่างหลักสูตรวิศวกรรมศาสตรบัณฑิต 4 สาขา คือ วิศวกรรมเครื่องกล , วิศวกรรมเคมี , วิศวกรรมไฟฟ้า และวิศวกรรมอุตสาหการ เสนอต่อที่ประชุมสภามหาวิทยาลัยมหิดล เมื่อวันที่ 4 ตุลาคม พ.ศ. 2532 โดยมี ดร.ธนากร อ้วนอ่อน เป็นประธาน

18 ธันวาคม พ.ศ. 2532 สภามหาวิทยาลัยมหิดลมีมติเห็นชอบ การจัดตั้งคณะวิศวกรรมศาสตร์ 5 มิถุนายน พ.ศ. 2533 ทบวงมหาวิทยาลัยอนุมัติการจัดตั้งคณะวิศวกรรมศาสตร์ และการแบ่งส่วนราชการ 18 สิงหาคม พ.ศ. 2533 คณะรัฐมนตรีมีมติเห็นชอบ การจัดตั้งคณะวิศวกรรมศาสตร์และการแบ่งส่วนราชการ

พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช ได้ทรงลงพระปรมาภิไธย ในพระราชกฤษฎีกาจัดตั้งคณะวิศวกรรมศาสตร์ และพระราชกฤษฎีกาว่าด้วยปริญญาในสาขาวิชา อักษรย่อในสาขาวิชา ครุยวิทยฐานะ และเข็มวิทยฐานะ เมื่อวันที่ 29 สิงหาคม พ.ศ. 2533 [2]

พระราชกฤษฎีกาจัดตั้งคณะวิศวกรรมศาสตร์ ประกาศในราชกิจจานุเบกษาและถือเป็นวันคล้ายวันสถาปนาคณะวิศวกรรมศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล โดยมีคณบดีท่านแรก คือ ดร.ธนากร อ้วนอ่อน ผู้มีวุฒิปริญญาตรีและโททางวิศวกรรมไฟฟ้า ปริญญาเอกทางวิศวกรรมโยธา (แหล่งน้ำ)

คณะวิศวกรรมศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล เปิดรับนักศึกษารุ่นที่ 1 ในปีการศึกษา 2533 โดยรับนักศึกษารุ่นแรกในสาขา วิศวกรรมไฟฟ้า, วิศวกรรมเครื่องกล, วิศวกรรมเคมี และวิศวกรรมอุตสาหการ จัดการเรียนการสอนที่มหาวิทยาลัยมหิดล ศาลายา โดยในช่วงแรกได้อาศัยอาคารโรงประลองของ คณะสิ่งแวดล้อมและทรัพยากรศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล เป็นสำนักงานและอาคารเรียนชั่วคราว จนกระทั่งในปี 2536 กลุ่มอาคารอำนวยการ (อาคาร 1) อาคารเรียนและปฏิบัติการรวม (อาคาร 2) ก่อสร้างแล้วเสร็จ สามารถใช้ดำเนินการเรียนการสอนได้อย่างเต็มรูปแบบ

ต่อมายังได้รับงบประมาณตามแผนพัฒนาโดยมีอาคารเรียนและปฏิบัติการหลังใหม่ (อาคาร 3) ในปี2542 นอกเหนือจากความพร้อมด้านอาคารสถานที่แล้ว คณะวิศวกรรมศาสตร์ยังได้รับงบประมาณสนับสนุนในการจัดซื้อครุภัณฑ์ เครื่องมือ อุปกรณ์ที่ทันสมัยเพื่อใช้ในการเรียนการสอน การทำวิจัย และการบริการวิชาการแก่สังคมอีกนับเป็นจำนวนหลายร้อยล้านบาท นับจากอดีตซึ่งคณะวิศวกรรมศาสตร์เปิดการเรียนการสอนในระดับปริญญาตรีเพียง 4 หลักสูตร และมีนักศึกษารุ่นแรกเพียง 40 คน [3]จนในปัจจุบันแต่ละปีคณะวิศวกรรมศาสตร์ได้ผลิตบัณฑิตที่มีความรู้ความสามารถทางวิศวกรรมศาสตร์และเทคโนโลยี ซึ่งเป็นทรัพยากรมนุษย์ที่สำคัญต่อการพัฒนาประเทศเป็นจำนวนมาก