คณะสาธารณสุขศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น จัดตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 30 พฤศจิกายน พ.ศ. 2521[2] และเป็นส่วนหนึ่งของโครงการศูนย์แพทยศาสตร์ (ศูนย์วิทยาศาสตร์สุขภาพ) มหาวิทยาลัยขอนแก่น เพื่อปรับปรุงและขยายการผลิตบุคลากรสาธารณสุขให้เป็นไปตามนโยบายและแนวทางการพัฒนาสาธารณสุขของรัฐ ที่กำลังเร่งให้บริการสาธารณสุขให้ถึงประชาชนทั่วไป และพัฒนาบุคลากรดูแลสาธารณสุขมูลฐานและคุณภาพชีวิตของประชาชนชาวชนบทในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ

คณะสาธารณสุขได้เริ่มรับนักศึกษารุ่นแรกในปี พ.ศ. 2523 จำนวน 30 คน ในหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต (สาธารณสุขศาสตร์) โดยรับนักศึกษาที่ผ่านการสอบคัดเลือกมาจาก 3 กลุ่ม คือ นักเรียนเรียนดีในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ นักเรียนที่ทบวงมหาวิทยาลัยสอบคัดเลือก และเจ้าหน้าที่สาธารณสุขจากกระทรวงสาธารณสุข[3]