อารมณ์ซึมเศร้าอาจไม่ต้องรักษาโดยมืออาชีพ เพราะอาจเป็นปฏิกิริยาปกติต่อเหตุการณ์ในชีวิต เป็นอาการของโรคอื่น ๆ หรือเป็นผลข้างเคียงของยาหรือการรักษาทางแพทย์แต่ว่าอารมณ์ซึมเศร้าที่คงยืน โดยเฉพาะเมื่อมีกับอาการอื่น ๆ อาจจะเข้าเกณฑ์วินิจฉัยทางจิตเวชหรือทางแพทย์แบบต่าง ๆ ซึ่งสามารถได้ประโยชน์จากการรักษา[32]โดยการรักษาโรคต่าง ๆ ในกลุ่มโรคซึมเศร้าจะแตกต่างกัน[33]

ในสหรัฐอเมริกา ประเมินว่า คน 2/3 ที่มีโรคจะไม่หาวิธีรักษา[34]องค์การอนามัยโลก (WHO) พยากรณ์ในปี 2551 ว่า โดยปี 2573 ความซึมเศร้าจะเป็นโรคที่ทำให้เกิดการพิการในระดับสูงสุดของโลกในบรรดาความผิดปกติทางกายและทางใจ[35]

แนวทางการรักษาปี 2552 ขององค์การสาธารณสุขแห่งสหราชอาณาจักร (NICE) ชี้ว่า ยาแก้ซึมเศร้าไม่ควรใช้เป็นปกติเพื่อรักษาโรคซึมเศร้าขั้นอ่อน เพราะว่ามีอัตราความเสี่ยง-ประโยชน์ที่ไม่ดี[36]การรักษาโรคจัดการได้ดีที่สุดโดยการเปลี่ยนรูปแบบชีวิต รวมทั้ง การทานอาหาร การหลับนอน และการออกกำลังกายงานวิเคราะห์อภิมานปี 2559 แสดงว่า ยาแก้ซึมเศร้าโดยมากนอกจากฟลูอ๊อกซิติน ดูจะไม่มีประโยชน์ที่ชัดเจนเพื่อรักษาโรคซึมเศร้าในเด็กและวัยรุ่นแบบฉับพลัน[37]