การรุกรานใหม่กำลังเริ่มเข้ามาสู่จักรวรรดิไบแซนไทน์อีกครั้งนั้นก็คือ ศาสนาอิสลามที่กำลังเผยแพร่ศาสนาโดยการนำของมุสลิมชาวอาหรับที่มีอำนาจมากขึ้นเรื่อย ๆ ทุกที ค.ศ. 632 กองทัพมุสลิมอาหรับก็สามารถเข้าครอบครองคาบสมุทรอารเบีย แล้วเริ่มรุกรานเข้าสู่ดินแดนจักรวรรดิไบแซนไทน์และเปอร์เซีย

ต่อจากนั้นก็เริ่มเข้ายึดครองเมืองดามัสกัสในปี ค.ศ. 635 ได้จอร์แดนและซีเรียในปี ค.ศ. 636 ได้เยรูซาเล็มในปี ค.ศ. 638 มุสลิมชาวอาหรับก็เริ่มรุกเข้าอียิปต์ และรุกรานเอเชียไมเนอร์ จักรพรรดิเฮราเคลียของไบแซนไทน์พยายามต่อต้านการรุกรานอย่างเต็มกำลัง จนกระทั่งสิ้นรัชกาลในปี ค.ศ. 641 สถานการณ์ยังคงไม่ดีขึ้น

กลางคริสต์ศตวรรษที่ 7 มุสลิมอาหรับได้ดินแดนแอฟริกาตอนเหนือของไบแซนไทน์ไปจนหมด ซึ่งดินแดนเหล่านี้ถือเป็นดินแดนที่สำคัญของจักรวรรดิ เพราะมีประชากรมากที่สุด ชาวเมืองเป็นชุมชนที่มีความรู้มีความก้าวหน้าทางวิชาการและที่สำคัญคือเป็นที่ตั้งของเมืองขนาดใหญ่และสำคัญ เช่น เมืองอเล็กซานเดรีย, เยรูซาเล็ม การสูญเสียครั้งนี้ถือเป็นการสุญเสียครั้งยิ่งใหญ่สำหรับจักรวรรดิไบแซนไทน์ เพราะทำให้ไบแซนไทน์ต้องอ่อนแอลงทั้งด้านกำลังคนและเศรษฐกิจ จนเป็นส่วนหนึ่งของการล่มสลายของจักรวรรดิไบแซนไทน์ต่อมา[ต้องการอ้างอิง]

ปัญหาการรุกรานของมุสลิมอาหรับกับไบแซนไทน์ก็ดูเหมือนว่าจะจบลงไปชั่วคราวเมื่อได้พันธมิตร โดยจักรพรรดิลีโอที่ 3 ได้ดำเนินนโยบายเป็นมิตรกับชนเผ่าเติร์กจากเอเชียกลางมาช่วยกันไม่ให้มุสลิมอาหรับและบัลแกเรียที่รุกรานออกห่างกรุงคอนสแตนติโนเปิลได้