หลังจากจักรพรรดิจัสติเนียนเสด็จสวรรคตแล้ว จักรวรรดิไบแซนไทน์เริ่มเสื่อมอำนาจลงเรื่อย ๆ ตามเวลา พระองค์สวรรคตในปี ค.ศ. 565 และช่วงเวลาตั้งแต่ปี ค.ศ. 565-641 ปรากฏว่ามีจักรพรรดิปกครองถึง 6 พระองค์ แต่ละองค์ปกครองจักรวรรดิในช่วงเวลาสั้น ๆ และจักรวรรดิไบแซนไทน์ต้องเสียดินแดนในการปกครองอย่างต่อเนื่องโดยจักรพรรดิไม่สามารถทำอะไรได้เลยนอกจากพยายามรักษาจักรวรรดิเอาไว้จากการรุกรานของต่างชาติ โดยเฉพาะพวกเปอร์เซียและสลาฟ

เปอร์เซียรุกรานจักรวรรดิกองทัพเปอร์เซียซึ่งมีอาณาเขตติดต่อกับจักรวรรดิไบแซนไทน์ได้ยกกองทัพเข้ามารุกรานไบแซนไทน์อย่างต่อเนื่อง ขณะที่พรมแดนยุโรปตะวันออกก็ถูกพวกสลาฟรุกราน ทำให้จักรพรรดิของไบแซนไทน์ต้องทำนโยบายต่าง ๆ นั้นทำให้ประชาชนไม่พอใจและร่วมขับไล่จักรพรรดิมอริสในปี ค.ศ. 582-602 แล้วนายทหารชื่อโฟคาสก็ได้สถาปนาตนเป็นจักรพรรดิปกครองอยู่ในช่วงหนึ่งคือปี ค.ศ. 602-610 โฟคาสก็ยังต้องพบกับปัญหาเดิม ๆ อีกและด้วยการที่เขานำวิธีการปกครองแบบเผด็จการมาใช้ผนวกเข้าไปด้วยก็กลับสร้างความไม่พอใจกับประชาชน ในที่สุดเขาถูกชิงอำนาจโดยนายทหารอีกผู้หนึ่งแทน

ค.ศ. 610-641 เป็นยุคสมัยจักรพรรดิเฮราเคียส ก็ยังคงเผชิญกับการรุกรานเช่นเดิม เปอร์เซียรุกลึกเข้าในจักรวรรดิมากคือเข้ามาถึงอาร์มีเนียและเมโสโปเตเมีย แล้วในปี ค.ศ. 613 ก็สามารถยึดเมืองแอนติออค ปี ค.ศ. 614 ก็ยึดเมืองเยรูซาเล็ม ซีเรีย ปาเลสไตน์ อียิปต์ ก็ต้องตกอยู่ในอำนาจของเปอร์เซีย ไม่รวมแม้แต่เอเชียไมเนอร์ที่กำลังถูกรุกราน ด้วยสถานการณ์ที่คับขันทำให้จักรพรรดิต้องลงนามสนธิสัญญาสันติภาพดับพวกอวาร์ที่รุกรานอยู่ยุโรปตะวันออก โดยหวังจะระดมพลกองทัพไบแซนไทน์ทั้งหมดไปเอเชียไมเนอร์ แต่ปรากฏว่าเมื่อยกทัพออกไป ทัพของเปอร์เซียก็ร่วมมือกับอวาร์เข้าโจมตีกรุงคอนสแตนติโนเปิลทำให้จักรพรรดิต้องยกทัพกลับ

แต่ในปลายปี ค.ศ. 627 กองทัพไบแซนไทน์กลับเอาชนะกองทัพเปอร์เซียได้ ไบแซนไทน์ขับพระมหากษัตริย์เปอร์เซียและปลงชีพพระองค์ทำให้เปอร์เซียถูกบังคับให้ลงนามสนธิสัญญาสงบศึก ทำให้ไบแซนไทน์ดูเหมือนกลับมาสงบอีกครั้ง