ฌอง-คล็อด แวนแดมม์ก้าวเข้าสู่โลกภาพยนตร์ฮอลลีวูดในปี 1990 โดยเขารับบทนำในภาพยนตร์หลายเรื่อง อึดเหมือนไม่ใช่คน (1990), Death Warrant (1990), แฝดดีเดือด (1991), 2 ฅนไม่ใช่ฅน (1992) คนอึดองศาเดือด (1993), คนแกร่งทะลวงเดี่ยว (1993) ตำรวจเหล็กล่าพลิกมิติ (1994)

ในปี 1994ฌอง-คล็อด แวนแดมม์รับบทนำในหนังทุนสูงเรื่อง สตรีทไฟต์เตอร์ ยอดคนประจัญบาน (1994) ซึ่งประสบความล้มเหลวในคำวิจารณ์ แต่ก็สามารถทำเงินทั่วโลกได้กว่า 100 ล้านดอลลาร์สหรัฐ

แต่ชีวิตการแสดงของเขาเริ่มตกต่ำลง ในปี 1995 เมื่อ ตัดเส้นตาย ท้านรก (1995) ประสบความล้มเหลวทั้งรายได้และคำวิจารณ์ จากนั้นเขาก็กำกับภาพยนตร์เป็นครั้งแรกเรื่อง 2 ฅนบ้าเกิดคน (1996) ซึ่งก็ไม่ค่อยประสบความสำเร็จ ตั้งแต่นั้น หนังของเขาก็ทำเงินได้ไม่ถึง 15 ล้านเหรียญติดต่อกันหลายเรื่อง ทั้ง คนอึดล่าสุดโลก (1996), คู่โหดมหาประลัย (1997), ทุบกะโหลกนรก (1998) และ หนังภาคต่ออย่าง นักรบกระดูกสมองกล (1999) เป็นเรื่องสุดท้ายในภาพยนตร์สตูดิโอเมเจอร์