The most merciful thing in the world, I think, is the inability of the human mind to correlate all its contents.

— H.P. Lovecraft, The Call of Cthulhu

เนื้อหาสำคัญของตำนานคธูลูก็คือ โลกมนุษย์เป็นเพียงสิ่งที่เปราะบาง มนุษย์ใช้ชีวิตอยู่โดยไม่เคยรู้สึกถึงสิ่งที่ซ่อนอยู่ในโลกและจักรวาล บางครั้งมนุษย์จึงได้ทราบหรือพบกับสิ่งทรงอำนาจจากต่างดาว หรือเหล่าอมนุษย์ที่บูชาสิ่งเหล่านั้น การค้นพบสิ่งเหล่านี้มักทำให้ความเชื่อของบุคคลนั้นพังทลายโดยสิ้นเชิง และด้วยขีดจำกัดของจิตใจมนุษย์ เทพซึ่งอยู่เหนือคำจำกัดความว่าชั่วร้ายหรือดีงามเหล่านั้นจึงดูเหมือนเปี่ยมด้วยอำนาจจนทำให้เสียสติได้ กล่าวได้ว่าเนื้อหาสำคัญของเรื่องในชุดตำนานคธูลูก็คือความด้อยค่า ไร้ความหมาย และอ่อนแอของมนุษยชาติเมื่อเทียบกับจักรวาลนี้นั่นเอง

เรื่องสั้น เสียงเรียกของคธูลู เป็นบทประพันธ์เรื่องแรกของเลิฟคราฟท์ซึ่งมีลักษณะสำคัญอย่างครบถ้วน ชื่อของคธูลูจึงถูกใช้เป็นตัวแทนของตำนานสมมุตินี้ ในช่วงบั้นปลายชีวิต เลิฟคราฟท์ได้ลดลักษณะของสิ่งเหนือธรรมชาติลงและแทนที่ด้วยปรากฏการณ์ของจักรวาลซึ่งอยู่นอกเหนือความเข้าใจเรื่องมิติและเวลาของมนุษย์ ทำให้มีลักษณะใกล้เคียงกับนิยายวิทยาศาสตร์มากกว่าเดิม

เดอเลธได้พยายามปรับมุมมองของจักรวาลสมมุติในตำนานคธูลูให้เข้ากับความเชื่อแบบโรมันคาทอลิก จึงเปลี่ยนลักษณะของจักรวาลที่วุ่นวายและไร้ความหมายมาเป็นการต่อสู้ระหว่างความดีและความชั่ว[9] ในขณะที่เลิฟคราฟท์เป็นอเทวนิยม[10] แนวคิดของทั้งสองจึงเป็นความคิดอันแตกต่างกันที่ใช้เพื่อเร้าอารมณ์แบบเดียวกัน[11]