พ.ศ. 2106 พระเจ้าบุเรงนองแห่งอาณาจักรตองอูได้ตีหัวเมืองเหนือของสยามไล่มาตั้งแต่สุโขทัย, สวรรคโลก, และที่สองแคว ซึ่งที่พระพิษณุโลกสองแควนั้น พระมหาธรรมราชา (อธิวัฒน์ สนิทวงศ์ ณ อยุธยา) ผู้รั้งเมืองอยู่นั้นได้ขอความช่วยเหลือจากพระนครศรีอยุธยา แต่ไม่ได้รับความช่วยเหลือจากอยุธยา พระมหาธรรมราชาจึงแปรพักตร์ไปเข้าด้วยกับพระเจ้าบุเรงนองเพื่อร่วมกันโจมตีอยุธยา โดยที่พระเจ้าบุเรงนองได้ขอเอาตัว พระนเรศ หรือ องค์ดำ (ภาณุกร วงษ์บุญมาก) พระโอรสองค์โตในพระมหาธรรมราชาและพระนางวิสุทธิ์กษัตริย์ (ศิรประภา สุขดำรงค์) ไปเป็นตัวประกันในหงสาวดีโดยที่ให้สัตย์สาบานว่าจะเลี้ยงดูอย่างดีดุจพระโอรส

เมื่อทัพพิษณุโลกสองแควและหงสาวดีมาถึงอยุธยา ก็ต้องพบกับการต่อต้านอย่างหนักจากอยุธยา ด้วยเพราะมี พระราเมศวร (อภิปราชญ์ ต่างใจ) พระโอรสพระองค์โตในสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ (ศุกล ศศิจุลกะ) เป็นขุนศึกกล้าหาญชาญณรงค์สงครามทำการต่อต้าน แต่ทางสมเด็จพระมหาจักรพรรดิเห็นว่าควรจะเจรจากับทางหงสาวดี เมื่อทั้งสองฝ่ายได้เจรจากัน พระเจ้าบุเรงนองได้ขอช้างเผือก 2 เชือกละขอตัวพระราเมศวรไปเป็นองค์ประกันที่หงสาวดีด้วยเช่นเดียวกับพระนเรศ โดยอ้างว่ายังมี พระมหินทราธิราช (เลอวิทย์ สังข์สิทธิ์) พระอนุชายังสามารถสืบราชสมบัติต่อไปได้ ต่อมา พระเจ้าบุเรงนองยกทัพไปตีกรุงศรีสัตนาคนหุตที่มีพระไชยเชษฐาธิราชปกครองอยู่ แต่พระราเมศวรไปไม่ทันถึงก็เสด็จสวรรคตเสียก่อน

ที่นครหงสาวดี พระองค์ดำ (ณัฐชนน บุญศิริ) ขณะเที่ยวชมตลาดโยเดียซึ่งเป็นชุมนุมชาวสยามที่ถูกต้อนมาจากอยุธยาที่นอกกำแพงเมือง ได้บังเอิญช่วยเหลือพระธิดาวิไลกัลยา (ภัทรวดี เหลาสา) จากการที่ถูกงูกัด ทำให้องค์หญิงวิไลกัลยาเกิดหลงรักพระนเรศ ขณะที่องค์ดำจะกลับเข้าพระราชวังได้พบกับขบวนของมังสามเกียด (ภัทรกร ประเสริฐเศรฐ) พระโอรสของมหาอุปราชนันทบุเรง (ปรเมศร์ น้อยอ่ำ) ผ่านมา มังสามเกียดและลักไวทำมู ทหารคนสนิท พยายามให้องค์ดำก้มคาราวะตนในฐานะเชลย แต่องค์ดำไม่ยอม ขณะเดียวกันกับที่พระเจ้าบุเรงนองเสด็จผ่านมาเช่นกัน และให้มังสามเกียดเป็นฝ่ายก้มกราบองค์ดำแทน ด้วยเห็นว่ามีศักดิ์สูงกว่า และให้องค์ดำมาฝึกวิชาที่วัดหน้าประตูเมืองกับ พระมหาเถรคันฉ่อง (สรพงษ์ ชาตรี) ในวันรุ่งขึ้น เมื่อทั้งคู่มาถึงก็ได้พบกับ มณีจันทร์ (นวลจันทร์ ณ ถลาง) เด็กผู้หญิงที่อาศัยอยู่ในวัด และได้พบกับพระมหาเถรคันฉ่องที่เป็นผู้เชี่ยวชาญด้านศัสตราวุธ ซึ่งพระมหาเถรคันฉ่องได้สั่งสอนสรรพวิชาและให้ความเห็นเกี่ยวกับเรื่องสถานการณ์บ้านเมืองแก่องค์ดำตลอดมา

ต่อมาความสัมพันธ์ระหว่างพิษณุโลกสองแควและอยุธยาเริ่มคลอนแคลนกันมากขึ้น เมื่อทางฝ่าย สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราช หลังจากที่ต้องสูญเสียพระมเหสีและเชื้อพระวงศ์ไปในศึกสงคราม จึงได้ส่งพระราชสาสน์มาขอตัว พระเทพกษัตรีย์ (ปัทมวรรณ เค้ามูลคดี) พระธิดาพระองค์เล็กในสมเด็จพระมหาจักรพรรดิเป็นพระมเหสีด้วยว่าเป็นพระธิดาในสมเด็จพระสุริโยไท แต่ทางฝ่ายพระมหาธรรมราชาได้ลักลอบส่งสาสน์ไปบอกความยังพระเจ้าบุเรงนอง ให้มาชิงตัวไปในระหว่างทาง

ทางฝ่ายล้านช้างเมื่อสมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชได้สูญเสียพระเทพกษัตรีไปแล้วนั้น ได้ยกทัพมาโจมตีพิษณุโลกสองแคว ทำให้ทางฝ่ายพระมหินทราธิราชเกิดความระแวงในตัวพระมหาธรรมราชาหนักยิ่งขึ้น เพราะเกรงว่านี่จะเป็นกลศึก การสงครามที่สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชตีพิษณุโลกสองแควนั้นไม่สำเร็จ พระเจ้าบุเรงนองได้ส่ง พระยาพุกาม และ พระยาเสือหาญ สองทหารมอญเข้ามาช่วยไล่ตีด้วยเพราะความเป็นสัมพันธไมตรีกันระหว่างสองเมือง แต่พระยามอญทั้งคู่ทำการไม่สำเร็จ พระเจ้าบุเรงนองจึงมีคำสั่งให้ประหารชีวิต แต่พระมหาธรรมราชาที่เดินทางไปยังหงสาวดีด้วยได้ทูลขอชีวิตไว้

ขณะที่พระมหาธรรมราชาเสด็จไปยังหงสาวดีนั้น ทางฝ่ายพระมหินทราธิราชได้เสด็จมายังพิษณุโลกสองแควอัญเชิญตัวพระนางวิสุทธิ์กษัตริย์กลับไปยังอยุธยา ทางฝ่ายพระมหาธรรมราชาและพระเจ้าบุเรงนองที่ยังประทับอยู่ที่หงสาวดีทราบความดังนั้นก็พิโรธ ยกทัพของทั้งสองเมืองไปโจมตีอยุธยาพร้อมกัน แต่การสงครามครั้งนี้กลับยืดเยื้อนานกว่าที่คาดคิด จนเวลาล่วงไปเกือบปี ขณะเดียวกัน สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ ก็เสด็จสวรรคต พระมหินทราธิราช ได้ขึ้นเสวยราชย์เป็น สมเด็จพระมหินทราธิราชเจ้า ทางฝ่ายพระเจ้าบุเรงนองไม่อาจให้การสงครามยืดเยื้อมากไปกว่านี้ พระเจ้าบุเรงนองจึงออกอุบายขอพระยารามณรงค์ไป แล้วจะเลิกทัพ พระมหินทราธิราชทรงเห็นด้วยจึงเข้าแผนของพระเจ้าบุเรงนองทันที ต่อมา ออกญาจักรี ขุนนางฝ่ายอโยธยาเก่าได้ทำอุบายแสร้งเป็นว่าสามารถหนีมาจากทัพหงสาวดีได้และเข้าไปในราชสำนักอยุธยาเสนอตัวเป็นผู้บัญชาการทัพเอง โดยที่สมเด็จพระมหินทราธิราชเจ้าก็มิได้สงสัย ท้ายที่สุดออกญาจักรีก็เปิดประตูเมืองให้ฝ่ายหงสาวดีเข้ามาตีเมืองได้

เมื่อได้ชัยชนะแล้ว พระเจ้าบุเรงนองได้ให้พระมหาธรรมราชาขึ้นครองราชย์แทนเป็น สมเด็จพระมหาธรรมราชา และได้ขอเอาตัว พระสุพรรณกัลยา (พชรณมน นนทภา) พระธิดาองค์โตในพระมหาธรรมราชาและพระนางวิสุทธิ์กษัตริย์กลับไปยังหงสาวดีพร้อมกับสมเด็จพระมหินทราธิราชเจ้าด้วย เมื่อมาถึงหงสาวดี สมเด็จพระมหินทราธิราชเจ้าก็ประชวรและเสด็จถึงแก่สวรรคต

ขณะที่ฝ่าย องค์ดำ เมื่ออยู่ที่หงสาวดีได้รับการดูถูกตลอดเวลาจากฝ่ายมังสามเกียดและพรรคพวก โดยเรียกชื่อว่า ตองเจ หนักขึ้นถึงขั้นปองร้ายหมายเอาชีวิต องค์ดำจึงคิดหนีกลับพิษณุโลกสองแคว โดยขอให้สมเด็จพระสุพรรณกัลยา ซึ่งเป็นพระพี่นางเสด็จกลับไปด้วย แต่สมเด็จพระสุพรรณกัลยาไม่กลับ ด้วยทรงดำริว่าหากพระองค์ยังอยู่ที่หงสาวดีนี้ก็จะช่วยกราบทูลขอชีวิตองค์ดำจากพระเจ้าบุเรงนองไว้ได้ ทำให้องค์ดำ บุญทิ้ง และชาวสยามอีกจำนวน 300 คนหนีกลับไปได้สำเร็จ ในขณะที่มณีจันทร์ได้เข้าเป็นข้ารับใช้ในสมเด็จพระสุพรรณกัลยา