ต่อพงษ์ ไชยสาส์น ทำงานเป็นพนักงานธนาคารในช่วงแรก ต่อมาได้เข้าสู่งานการเมือง โดยเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดอุดรธานี ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2544 และได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส. ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2548 และ พ.ศ. 2550 เคยได้รับแต่งตั้งเป็นรองโฆษกประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลของ พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร และเคยดำรงตำแหน่งเป็นประธานกรรมาธิการการต่างประเทศ สภาผู้แทนราษฎร ในช่วงที่เกิดความขัดแย้งไทย-กัมพูชา

ในปี พ.ศ. 2554 ได้สมัครรับเลือกตั้ง ส.ส.แบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 121[2] แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง ต่อมาได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงสาธารณสุข ในรัฐบาลของนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร[3] ต่อมาถูกปรับออกจากตำแหน่งในเดือนมกราคม พ.ศ. 2555 [4]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 96[5]