ถนนพรานนกเป็นถนนสายที่ 5 ในโครงการตัดถนน 11 สายในฝั่งธนบุรี ที่เกิดขึ้นเนื่องมาจากการก่อสร้างสะพานปฐมบรมราชานุสรณ์ (สะพานพระพุทธยอดฟ้า) เมื่อปี พ.ศ. 2472 ในสมัยรัชกาลที่ 7 โดยเป็นหนึ่งในถนนซอย 6 สายที่ตัดจากริมแม่น้ำเจ้าพระยาเพื่อเชื่อมต่อกับถนนหลัก 4 สายแรก

"สายที่ 5 กว้าง 16 เมตร ยาวประมาณ 830 เมตร ต้นแต่ริมแม่น้ำทางใต้โรงพยาบาลศิริราช ไปผ่านถนนสายที่ 2 (ถนนอรุณอมรินทร์) ตรงไปออกถนนสายที่ 3 (ถนนอิสรภาพ)"[1]

ก่อนหน้าที่จะตัดถนนขึ้น ถนนส่วนต้นที่ข้างโรงพยาบาลศิริราชหรือพื้นที่วังหลังเดิม เคยเป็นตรอกฉางเกลือมาก่อน และจุดเริ่มต้นถนนบริเวณริมแม่น้ำยังเป็นบ้านเดิมของศาสตราจารย์ ดร.เต็ม สมิตินันทน์ นักพฤกษศาสตร์คนสำคัญของไทย ที่ถูกเวนคืนไปเพื่อตัดถนน[2]

ในภายหลังได้ตัด "ทางสายแยกจากถนนอิสสระภาพตรงปากถนนพรานนก" (ซึ่งปัจจุบันคือสี่แยกพรานนก) ไปเชื่อมต่อกับทางหลวงสายบางซ่อน-สะพานพระราม 6-บางกอกน้อย (หรือถนนจรัญสนิทวงศ์) จึงทำให้ถนนพรานนกเชื่อมต่อกับถนนจรัญสนิทวงศ์ที่สามแยกไฟฉายในปัจจุบัน[3]

ชื่อถนนพรานนกตั้งขึ้นเพื่อรำลึกถึงเหตุการณ์ในช่วงก่อนเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่ 2 ซึ่งพระยาวชิรปราการ (พระเจ้าตากสิน) ได้รวบรวมกำลังพลตีฝ่าวงล้อมกองทัพพม่าที่ล้อมกรุงศรีอยุธยาไปทางทิศตะวันออก เพื่อหลบหนีและเตรียมกอบกู้เอกราชในภายหลัง ซึ่งได้รับความช่วยเหลือจากหมู่บ้านรายทางทั้งเรื่องเสบียงและกำลังพล โดยขณะที่ยกทัพมาถึงบ้านพรานนก (ปัจจุบันอยู่ในหมู่ที่ 2 ตำบลโพสาวหาญ อำเภออุทัย จังหวัดพระนครศรีอยุธยา) ได้เกิดการสู้รบกับทัพพม่า แต่ทัพพระยาตากได้รับความช่วยเหลือจากชาวบ้าน และพรานนกต่อ ซึ่งมีชื่อตามตำนานว่า "เฒ่าคำ" จึงสามารถหลบหนีไปตั้งมั่นที่จันทบุรีได้ในที่สุด

ถนนพรานนกตั้งอยู่ใกล้กับพื้นที่ชุมชนชั้นในของฝั่งธนบุรีซึ่งมีตลาดสดและสถานที่สำคัญหลายแห่ง ส่วนบริเวณทางแยกพรานนกเคยมีโรงภาพยนตร์ศรีพรานนก (ภายหลังปรับปรุงและเปลี่ยนชื่อเป็น "เพชรพรานนก" เมื่อปี พ.ศ. 2522 กลายเป็นโรงภาพยนตร์ชั้นสอง ก่อนเลิกกิจการไป) ตั้งอยู่ใกล้เคียงกับโรงพยาบาลตา หู คอ จมูก เดิม (ปัจจุบันย้ายไปอยู่ที่ทางแยกต่างระดับสิรินธร ส่วนอาคารโรงพยาบาลเดิมเปลี่ยนเป็นอาคารพรานนกพลาซ่า)