ถนนวังหลังในอดีตเป็นย่านการค้าที่สำคัญ เพราะเป็นพื้นที่ชุมชนชั้นในของฝั่งธนบุรีบริเวณวังหลัง มีตลาดสดหลายแห่งรอบบริเวณและมีสถานที่สำคัญอยู่รายรอบ เช่น โรงพยาบาลศิริราช สถานีรถไฟธนบุรี วัดอมรินทราราม มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ (ท่าพระจันทร์) สนามหลวง ท่าช้าง พระบรมมหาราชวัง มหาวิทยาลัยศิลปากร ฐานทัพเรือกรุงเทพ กรมอู่ทหารเรือ วัดระฆังโฆสิตาราม ย่านโรงหล่อพระบ้านช่างหล่อ เป็นต้น และที่ท่าเรือพรานนกก็เคยเป็นต้นทางของรถโดยสารประจำทางหลายสาย รวมถึงสาย 42 ก่อนที่จะมีการเปิดใช้สะพานสมเด็จพระปิ่นเกล้าในปี พ.ศ. 2516

ปัจจุบันถนนวังหลังเป็นถนนสายสำคัญที่เชื่อมต่อระหว่างถนนอิสรภาพกับถนนอรุณอมรินทร์ เป็นทางเชื่อมต่อระหว่างย่านตลาดสดบริเวณทางแยกพรานนก และย่านการค้าและสถานที่ราชการบริเวณโรงพยาบาลศิริราช ทั้งยังมีท่าเรือวังหลังและท่าเรือพรานนกซึ่งเป็นท่าเทียบเรือด่วนเจ้าพระยาที่สำคัญที่สุดในบริเวณรอบเกาะกรุงรัตนโกสินทร์ และยังมีบริการเรือข้ามฟากจากท่าเรือวังหลังไปยังท่าพระจันทร์และท่าช้างวังหลวง ซึ่งอยู่ใกล้สนามหลวงและพระบรมมหาราชวัง และเป็นถนนที่มีการจราจรคับคั่งตลอดทั้งวันโดยเฉพาะในชั่วโมงเร่งด่วนทั้งเช้าและเย็น ดังนั้น ถนนวังหลังจึงมีบริการรถสามล้อเครื่อง รถสองแถว รถสี่ล้อเล็ก และรถตู้ ให้บริการจากท่าเรือพรานนกหลายเส้นทาง