เขารับราชการครั้งแรกในตำแหน่งผู้บังคับหมวดกรมทหารราบที่ 8 กองพันที่ 1 จังหวัดเชียงใหม่ ต่อมาได้ร่วมก่อรัฐประหารซึ่งผิดกฎหมายรัฐธรรมนูญ โดยไม่โดนลงโทษแต่อย่างใดเมื่อวันที่ 8 พฤศจิกายน พ.ศ. 2490 ในขณะที่มียศเป็นพันโท และดำรงตำแหน่งผู้บังคับการกรมทหารบกที่ 11 ต่อมาได้เป็น รองผู้บัญชาการกองพลที่ 1 ผู้บัญชาการกองพลที่ 1 รองแม่ทัพภาคที่ 1 แม่ทัพภาคที่ 1 ผู้ช่วยผู้บัญชาการทหารบก รองผู้บัญชาการทหารบก และเป็น รองผู้บัญชาการทหารสูงสุด มาโดยลำดับจนกระทั่งวันที่ 11 ธันวาคม พ.ศ. 2506 พลเอกถนอมได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่ง ผู้บัญชาการทหารบก และ ผู้บัญชาการทหารสูงสุด [4] สืบต่อจาก จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ที่ถึงแก่อสัญกรรม

ต่อมาในวันที่ 10 มกราคม พ.ศ. 2507 พลเอกถนอมได้รับพระราชทานยศ จอมพล จอมพลเรือ จอมพลอากาศ [5]

และในวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2507 จอมพลถนอมได้สละตำแหน่งผู้บัญชาการทหารบกให้กับ พลเอกประภาส จารุเสถียร รองผู้บัญชาการทหารสูงสุดและรักษาราชการรองผู้บัญชาการทหารบกโดยเหลือตำแหน่งผู้บัญชาการทหารสูงสุดเพียงตำแหน่งเดียว [6]

จอมพลถนอม กิตติขจร ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงกลาโหมในรัฐบาลของจอมพล แปลก พิบูลสงคราม และเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหมในรัฐบาลของนายพจน์ สารสิน สภาผู้แทนราษฎรได้มีมติให้จอมพลถนอมดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีคนที่ 10 เมื่อวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2501 แต่บริหารประเทศแค่ 9 เดือนเศษก็ลาออกจากตำแหน่ง เพื่อเปิดทางให้จอมพล สฤษดิ์ ธนะรัชต์ ขึ้นเป็นนายกรัฐมนตรี แต่เมื่อสฤษดิ์ตาย จอมพลถนอมได้ด้รับการแต่งตั้งให้เป็นนายกรัฐมนตรีอีกครั้งหนึ่ง ในช่วงระยะเวลาที่จอมพลเผด็จการทหารคนนี้เป็นนายกฯ มีการสร้างทางหลวงสายต่าง ๆ ทั่วประเทศหลายสาย โดยได้รับทุนสนับสนุนส่วนหนึ่งจากอเมริกาในช่วงสงครามเย็น เพื่อต่อต้านคอมมิวนิสต์ และสร้างเขื่อน อาทิ เขื่อนสิริกิติ์ เขื่อนอุบลรัตน์ และในปี พ.ศ. 2508 ได้ส่งทหารไปร่วมรบในสงครามเวียดนามด้วยในฐานะพันธมิตรกับอเมริกา

เมื่อเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2542 ในสมัยรัฐบาลชวน หลีกภัย จอมพลถนอมได้รับการแต่งตั้งเป็นนายทหารพิเศษประจำกรมทหารราบที่ 31 รักษาพระองค์ สร้างความไม่พอใจและกระแสต่อต้านในสังคมระยะหนึ่ง ถึงกับมีการอภิปรายในสภาและกังวลกันว่าอาจเป็นชนวนเหตุให้เกิดเหตุร้ายซ้ำอีก[7] ต่อมาเมื่อวันที่ 24 มีนาคม จอมพลถนอมจึงลาออกจากตำแหน่งดังกล่าว[8]