เริ่มต้นนับหลักกิโลเมตรที่ 0+000 จากแยกวงเวียนหน้าวัดชัยประสิทธิ์ ในเขตเทศบาลเมืองชัยภูมิ อำเภอเมือง จังหวัดชัยภูมิ เข้าเขตจังหวัดนครราชสีมา โดยผ่านอำเภอแก้งสนามนาง อำเภอบัวใหญ่ อำเภอสีดา อำเภอประทาย เข้าเขตจังหวัดบุรีรัมย์ โดยผ่านอำเภอบ้านใหม่ไชยพจน์ อำเภอพุทไธสง เข้าเขตจังหวัดมหาสารคาม โดยผ่านอำเภอพยัคฆภูมิพิสัย เข้าเขตจังหวัดร้อยเอ็ด โดยผ่านอำเภอปทุมรัตต์ อำเภอเกษตรวิสัย อำเภอสุวรรณภูมิ อำเภอพนมไพร เข้าเขตจังหวัดยโสธร โดยผ่านอำเภอเมืองยโสธร อำเภอป่าติ้ว เข้าเขตจังหวัดอำนาจเจริญ โดยผ่านอำเภอเมืองอำนาจเจริญ อำเภอปทุมราชวงศา และเข้าเขตจังหวัดอุบลราชธานี สิ้นสุดในเขตเทศบาลตำบลเขมราฐ อำเภอเขมราฐ จังหวัดอุบลราชธานี รวมระยะทางทั้งสิ้น 380.653 กิโลเมตร เป็นทางหลวง 2 ช่องจราจรตลอดสาย และ 4, 6 ช่องจราจร ในช่วงเขตเทศบาล และช่วงอำเภอพุทไธสงถึงรอยต่อจังหวัดมหาสารคาม-ร้อยเอ็ด และช่วงอำเภอเกษตรวิสัยถึงอำเภอสุวรรณภูมิ

ในช่วงอำเภอพยัคฆภูมิพิสัย ถึงอำเภอเมืองยโสธร ได้ถูกกำหนดเป็นทางหลวงเอเชียสาย 121 มีระยะทางประมาณ 178 กิโลเมตร