ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 42 มีจุดเริ่มต้นบนถนนกาญจนวณิชย์ (ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 4) ที่บ้านคลองแงะ ตำบลพังลา อำเภอสะเดา จังหวัดสงขลา เส้นทางมุ่งหน้าไปทางทิศตะวันออก ในช่วงแรกเป็นถนนขนาด 2 ช่องจราจร ผ่านอำเภอนาทวี อำเภอเทพา เข้าเขตจังหวัดปัตตานีที่อำเภอโคกโพธิ์ แล้วมุ่งขึ้นเหนือไปยังอำเภอหนองจิก ซึ่งหลังจากนี้ เส้นทางได้ขยายเป็น 4 ช่องจราจร และเป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงเอเชียสาย 18 แล้วมุ่งไปทางตะวันออกเข้าอำเภอเมืองปัตตานี อำเภอยะหริ่ง ต่อจากนั้นก็มุ่งไปทางทิศใต้เข้าเขตอำเภอปะนาเระ อำเภอสายบุรี แล้วเข้าสู่จังหวัดนราธิวาสที่อำเภอบาเจาะ ผ่านอำเภอยี่งอ อำเภอเมืองนราธิวาส อำเภอตากใบ และอำเภอสุไหงโก-ลก แล้วสิ้นสุดที่จุดผ่านแดนถาวรสุไหงโก-ลก บริเวณชายแดนมาเลเซีย-ไทย ที่ตำบลสุไหงโก-ลก เชื่อมต่อกับทางหลวงสหพันธ์มาเลเซียหมายเลข 3 ที่เมืองรันเตาปันจัง รัฐกลันตัน ประเทศมาเลเซีย