พล.อ.อ.ธีร์ศิลป์  คัมภีรญาณนนท์ เกิดวันที่ 16 ธันวาคม พ.ศ. 2482 ณ อำเภอเมือง จังหวัดชลบุรี เป็นบุตรของ “สุรชัย คัมภีรญาณนนท์” [1] อดีตนายกเทศมนตรีเมืองชลบุรี กับ ภริยาคนที่ 3 “สมบูรณ์ คัมภีรญาณนนท์ (ญ.)” ต่อมาได้สมรสกับ "สุธีรา  ธรรมพิทักษ์ (ญ.)" บุตรี "พ.อ.กระวิน ธรรมพิทักษ์" อดีตผู้บังคับการกองบินขนส่งทหารบก กับ "พวงเพ็ชร  ธรรมพิทักษ์ (ญ.)" สกุลเดิม "เหมนิธิ" บุตรีใน “รองอำมาตย์เอก หลวงนิติการประสิทธิ์ (นวน เหมนิธิ)” กับ ภริยาคนที่ 3 “อิ่ม นิติการประสิทธิ์ (ญ.)” เป็นผู้สืบสายสกุล “ณ ราชสีมา” ชั้น 7 สาย "พระยาภักดีสงคราม (เจ้าเมืองนางรอง)" [2][3] มีบุตรธิดารวม 3 คน ดังนี้

• นาวาอากาศเอก (พิเศษ) คัมภีร์ คัมภีรญาณนนท์ ประธานคณะปวงชนชาวไทยเพื่อชาติ ศาสน์ กษัตริย์ สมรสกับ “แสงตะวัน ณ เชียงใหม่ (ญ.)” กรรมการผู้จัดการใหญ่ กลุ่มบริษัทโกลบอล บุตรสาวคนเล็กของ “เจ้าธวัชวงศ์ ณ เชียงใหม่” อดีตรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงสาธารณสุข กระทรวงการคลัง และกระทรวงการต่างประเทศ กับ “กิ่งกาญจน์ ณ เชียงใหม่ (ญ.)” สกุลเดิม “โกไศยกานนท์” ไม่มีบุตรธิดา
• ศักย์ศรณ์ คัมภีรญาณนนท์ (ชื่อเดิม นนท์) กรรมการ บริษัท เมืองเศรษฐกิจพอเพียง จำกัด อดีตนักเรียนเตรียมทหาร รุ่นที่ 32
• ธริชยา คัมภีรญาณนนท์ ข้าราชการกระทรวงพาณิชย์ อดีตที่ปรึกษาฝ่ายการพาณิชย์ประจำสถานเอกอัครราชทูตไทยประจำกรุงลอนดอน สหราชอาณาจักร กรมส่งเสริมการส่งออก กระทรวงพาณิชย์ [4]

พล.อ.อ.ธีร์ศิลป์ เป็นพี่ชายของ "คุณหญิง ทัดทรง ทั่วทิพย์ (ญ.)" ภริยา "พล.อ.อ.สนั่น ทั่วทิพย์" อดีตผู้บัญชาการทหารอากาศ ต่อมาได้เข้ามาศึกษาต่อที่กรุงเทพฯ โดยพำนักอยู่วังบ้านหม้อของ เจ้าพระยาเทเวศร์วงศ์วิวัฒน์ (หม่อมราชวงศ์หลาน กุญชร) เพราะสนิทสนมกับครอบครัวมาแต่ครั้งกำนันฮวด ปู่ของ พล.อ.อ.ธีร์ศิลป์ และก่อนเข้าเป็นนักเรียนนายเรืออากาศ ได้ย้ายมาพำนักที่บ้าน "พล.ต.ท.ฉัตร หนุนภักดี" บิดาของ "พล.อ.อิสระพงศ์ หนุนภักดี" อดีตผู้บัญชาการทหารบก