อดีตรับราชการในสังกัดกระทรวงแรงงาน พ.ศ. 2544 ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในนามพรรคประชาธิปัตย์ แต่ไม่ได้รับการเลือกตั้ง โดยพ่ายต่อนายสุขุมพงศ์ โง่นคำ จากพรรคไทยรักไทย ต่อมา พ.ศ. 2549 ได้รับเลือกเป็นสมาชิกวุฒิสภา จากนั้น พ.ศ. 2550 ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในนามพรรคพลังประชาชน[1] และได้รับการเลือกตั้งเป็นครั้งแรก พ.ศ. 2554 สังกัดพรรคเพื่อไทย ได้รับเลือกตั้งเป็นครั้งที่ 2

เขาลงสมัครรับเลือกตั้งในพื้นที่จังหวัดกาฬสินธุ์ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2562 แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง

สมาชิกสภาผู้แทนราษฎร

นิพนธ์ ศรีธเรศ ได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรมาแล้ว 2 สมัย คือ

1. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2550 จังหวัดกาฬสินธุ์ สังกัดพรรคพลังประชาชน (พ.ศ. 2541) → พรรคเพื่อไทย
2. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2554 จังหวัดกาฬสินธุ์ สังกัดพรรคเพื่อไทย