นายประยุทธ์ เป็นสมาชิกสภาจังหวัดมหาสารคามหลายสมัย ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2522 เป็นต้นมา และเคยดำรงตำแหน่งเลขาธิการพรรคกิจสังคม ในช่วงที่มีนายมนตรี พงษ์พานิช เป็นหัวหน้าพรรค และเคยดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงเกษตรและสหกรณ์ ในรัฐบาลของพลเอกเปรม ติณสูลานนท์[4] และรัฐบาลพลเอกชาติชาย ชุณหะวัณ[5] เป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม ในรัฐบาลพลเอกสุจินดา คราประยูร[6] และรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงแรงงานและสวัสดิการสังคม ในรัฐบาลนายชวน หลีกภัย

ในปี พ.ศ. 2553 นายประยุทธ์ ได้รับเลือกจากสมาชิกพรรคเพื่อไทย ให้ดำรงตำแหน่งรองหัวหน้าพรรค ต่อมาในเดือนเมษายน พ.ศ. 2554 นายประยุทธ์ ได้ลาออกจากตำแหน่งรองหัวหน้าพรรคพร้อมกับคณะกรรมการบริหารพรรคอีกจำนวนหนึ่ง เพื่อไม่ให้ส่งผลกระทบอันจะเป็นเหตุให้มีการยุบพรรคได้[7]

ในรัฐบาลของนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร เขาได้รับแต่งตั้งเป็นที่ปรึกษารองนายกรัฐมนตรี (ปลอดประสพ สุรัสวดี) ต่อมาเขาได้ลาออกจากตำแหน่งดังกล่าว เมื่อเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2557[8]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 56[9]

การเสนอร่างพระราชบัญญัตินิรโทษกรรม

ต่อมาในปี พ.ศ. 2556 เขาในฐานะรองประธานกรรมาธิการพิจารณาร่างพระราชบัญญัตินิรโทษกรรม ได้เสนอให้มีการแก้ไขให้มีการนิรโทษกรรมทุกฝ่าย หรือฉบับที่สื่อมวลชนเรียกว่า "นิรโทษกรรมสุดซอย" จนมีการคัดค้านจากฝ่ายตรงข้ามทางการเมือง ว่าเป็นการเอื้อผลประโยชน์ให้ พ.ต.ท. ทักษิณ ชินวัตร อดีตนายกรัฐมนตรี[10]

ผลการกระทำของนายประยุทธในครั้งนี้ลุกลามใหญ่โต เป็นผลเสียกับรัฐบาลยิ่งลักษณ์ โดยเกิดความไม่พอใจของทุกฝ่ายทั้งกลุ่มเสื้อแดง ทหาร ญาติผู้เสียชีวิต และกลุ่มต่อต้านรัฐบาล ทำให้กลุ่มต่อต้านรัฐบาลสามารถนำไปขยายผลและลุกลามขยายใหญ่เพื่อล้มรัฐบาล คนออกมาเดินขบวนต่อต้านมากมายตามท้องถนน ในที่สุดรัฐบาลของน.ส.ยิ่งลักษณ์ ต้องยุบสภาเมื่อวันที่ 9 ธันวาคม 2556