พระเมืองเกษเกล้า พระราชสวามี ได้เสด็จขึ้นครองราชย์ครั้งแรกในช่วงปี พ.ศ. 2068-2081 ซึ่งช่วงแรกของการครองราชย์ยังมีกลุ่มอำนาจเดิมในสมัยพญาแก้ว ยังไม่พบความขัดแย้งของเหล่าขุนนาง และดูเหมือนว่าครองราชย์ตามปกติเฉกเช่นกษัตริย์องค์ก่อน ความมั่นคงช่วงแรกจึงเกิดจากแรงสนับสนุนของเหล่าพระสงฆ์และมหาเทวีเจ้าตนย่า (นางโป่งน้อย) ซึ่งเป็นฐานอำนาจเดิม ภายหลังเมื่อมหาเทวีเจ้าตนย่าสวรรคตใน พ.ศ. 2077 โดยพระองค์มีพระราโชบายที่จะรวบอำนาจเข้าสู่ศูนย์กลาง สร้างความไม่พอใจแก่ขุนนางลำปางที่นำโดย หมื่นสามล้าน ซึ่งเป็นผู่นำไม่พอใจและเกิดการก่อกบฏขึ้นในปี พ.ศ. 2078 โดยขุนนางเมืองลำปางได้เป็นแกนนำการก่อกบฏ ดังข้อความตอนหนึ่งว่า "...เสนาทังหลาย เปนต้นว่า หมื่นสามล้านกินนคร ๑ ลูกหมื่นสามล้านเชื่อว่าหมื่นหลวงชั้นนอก ๑ หมื่นยี่อ้าย ๑ จักกะทำคดแก่เจ้าพระญาเกสเชฏฐราชะ พระเปนเจ้ารู้ จิ่งหื้อเอาหมื่นส้อยสามล้านไพข้าเสียวันนั้นแล..."[6] แสดงว่าขุนนางตามภูมิภาค ต่างไม่พอใจพระมหากษัตริย์ และเกิดความขัดแย้งรุนแรงยิ่งขึ้น จนในที่สุด พ.ศ. 2081 ขุนนางมีอำนาจเหนือกษัตริย์และได้ร่วมกันปลดพระเมืองเกษเกล้าออก แล้วส่งไปครองเมืองน้อย

หลังจากเหตุการณ์นั้น เหล่าขุนนางจึงได้อัญเชิญท้าวซายคำขึ้นเป็นพระมหากษัตริย์แทนพระราชบิดา ท้าวซายคำครองราชย์ในปี พ.ศ. 2081 ขณะมีพระชนมายุ 24 พรรษา แต่หลังพระองค์ได้เสด็จขึ้นครองราชสมบัติได้ไม่นานก็ถูกลอบปลงพระชนม์ ดังตำนานพระธาตุหริภุญชัยได้กล่าวไว้ว่า "...พระยาซายคำถือเมืองได้ ๖ ปี มีลูกหญิงก็หลาย มีลูกชายก็มาก เถิงปีก่าดหม้า เดือน ๑๑ แรมค่ำ ๑ วันอาทิตย์ ไทยระวายยี (พ.ศ. 2086) ชาวดาบเรือนหื้อเสียชีวิตในคุ้มน้อยทั้งมวนแล..."[1] แสดงว่าท้าวซายคำได้ถูกเหล่าขุนนางลอบปลงพระชนม์ในคุ้มพร้อมด้วยครอบครัว โดยตำนานเมืองเชียงใหม่ได้ให้เหตุผลไว้ว่า "...เสวยเมืองบ่ชอบสราชธัมม์ เสนาอามาตย์พร้อมกัน ข้าพ่อท้าวชายเสียในปลีก่าเหม้า สก ๙๐๕ ตัว..."[6]

หลังจากลอบปลงพระชนม์แล้ว ก็ได้นำพระเมืองเกษเกล้าพระราชบิดากลับมาครองราชย์โดยครองราชย์ไม่ถึงสองปี ก็ถูกแสนคราวเหล่าขุนนางไทใหญ่ลอบปลงพระชนม์ในปี พ.ศ. 2088 แผ่นดินล้านนาจึงว่างกษัตริย์และเกิดความแตกแยกถึงขั้นสงครามกลางเมือง และมีการดึงกำลังภายนอกเข้าช่วยด้วย

• กลุ่มแสนคราว เป็นกลุ่มขุนนางในเชียงใหม่ได้ลอบปลงพระชนม์พระเมืองเกษเกล้า แล้วไปอัญเชิญเจ้านายเมืองเชียงตุงที่มีเชื้อสายราชวงศ์มังรายมาครองเมืองเชียงใหม่แต่ไม่ยอมมา จึงได้อัญเชิญเจ้าฟ้าเมืองนายแทน
• กลุ่มหมื่นหัวเคียน[note 1] เป็นกลุ่มขุนนางที่นำเข้ามารบกับกลุ่มแสนคราวที่เมืองเชียงใหม่ รบกันเป็นเวลาสามวันสามคืน ฝ่ายหมื่นหัวเคียนพ่ายแพ้หนีไปเมืองลำพูน กลุ่มนี้ได้แจ้งให้กรุงศรีอยุธยายกทัพขึ้นมายึดเชียงใหม่ ด้วยเหตุนี้สมเด็จพระไชยราชาธิราชจึงทรงยกทัพมายังเชียงใหม่
• กลุ่มเชียงแสน กลุ่มนี้ประกอบไปด้วย เจ้าเมืองเชียงแสน เจ้าเมืองเชียงราย เจ้าเมืองลำปาง และเจ้าเมืองพาน ซึ่งเป็นกลุ่มของพระนางจิรประภาเทวีเอง ได้ทำการกวาดล้างกลุ่มแสนคราวได้สำเร็จ และสนับสนุนพระอุปโย (หรือ พระไชยเชษฐา) แห่งล้านช้างมาครองล้านนา ด้วยพระองค์มีศักดิ์เป็นพระราชนัดดาในพระเมืองเกษเกล้า โดยระหว่างการรอการเสด็จมาของพระไชยเชษฐา เหล่าบรรดาขุนนางจึงได้อัญเชิญพระนางจิรประภา พระอัครมเหสีในพระเมืองเกษเกล้า และพระราชมารดาในท้าวซายคำ ขึ้นเป็นกษัตรีย์พระองค์แรกในแผ่นดินล้านนาในปี พ.ศ. 2088