พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว เมื่อครั้งยังเป็นสมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิราวุธ สยามมกุฎราชกุมาร ได้ยังการหมายหมั้นจากสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง ให้อภิเษกสมรสกับพระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าสุทธวิไลยลักษณา (พระองค์หญิงกลาง) พระธิดาองค์กลางในสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้าจาตุรนต์รัศมี กรมพระจักรพรรดิพงษ์ ถึงกับมีการหมายหมั้นว่าพระองค์เจ้าหญิงนี้จะได้เป็นสมเด็จพระราชินีในอนาคต แต่หลังสมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สำเร็จการศึกษาจากต่างประเทศก็มิได้สนพระทัยในพระองค์เจ้าหญิงนัก[37]

ต่อมาเมื่อพระองค์ได้เสวยราชย์เป็นพระมหากษัตริย์ในปี พ.ศ. 2453 หลังจากนั้นอีกหลายปีพระองค์ได้พบกับหม่อมเจ้าวรรณวิมล วรวรรณ (ท่านหญิงเตอะ) พระธิดาในพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระนราธิปประพันธ์พงศ์ ที่เข้าเฝ้าทูลละอองธุลีพระบาทพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวเป็นครั้งแรกที่ห้องทรงไพ่บริดจ์ในงานประกวดภาพเขียน ณ โรงละครวังพญาไท ต่อมาเมื่อวันที่ 21 ตุลาคม พ.ศ. 2463 พระองค์โปรดเกล้าฯ พระราชทานนามของพระธิดาในกรมพระนราธิปประพันธ์พงศ์ โดยพระนามของหม่อมเจ้าวรรณวิมล เปลี่ยนเป็น หม่อมเจ้าวัลลภาเทวี พร้อมกับขนิษฐาอีก 4 พระองค์ ที่รวมไปถึงหม่อมเจ้าวรรณพิมล วรวรรณ (ท่านหญิงติ๋ว) ก็ได้รับพระราชทานนามเป็น หม่อมเจ้าลักษมีลาวัณ และต่อมาในวันที่ 9 พฤศจิกายนปีเดียวกันนั้นเอง ได้มีการสถาปนาหม่อมเจ้าวัลลภาเทวี วรวรรณ ขึ้นเป็น พระวรกัญญาปทาน พระองค์เจ้าวัลลภาเทวี[38] แต่ด้วยมีเหตุพระราชอัธยาศัยไม่ต้องกัน จึงมีพระบรมราชโองการถอนหมั้นลงเมื่อวันที่ 15 มีนาคม พ.ศ. 2464 และโปรดเกล้าฯ ให้ออกพระนามว่า พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าวัลลภาเทวี[39]

ก่อนการถอนหมั้น พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้อภิเษกสมรสกับนางสาวประไพ สุจริตกุล เมื่อวันที่ 12 มกราคม พ.ศ. 2464 และได้มีราชทินนามเป็น พระอินทราณี[40] ต่อมาเมื่อวันที่ 4 เมษายนปีเดียวกันนั้นเอง พระองค์ก็ได้สถาปนาหม่อมเจ้าลักษมีลาวัณ วรวรรณ พระขนิษฐาของอดีตพระวรกัญญาปทานขึ้นเป็น พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าลักษมีลาวัณ[41] พร้อมกับทรงหมั้น และมีพระราชวินิจฉัยว่าจะได้ทรงทำการราชาภิเษกสมรสในภายหน้า[42] และวันที่ 27 ตุลาคม ของปีนั้นพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงอภิเษกสมรสกับนางสาวเปรื่อง สุจริตกุล พี่สาวของพระอินทราณี[43] และอดีตนางสนองพระโอษฐ์ในอดีตพระวรกัญญาปทาน[44] ได้รับการแต่งตั้งมีราชทินนามเป็น พระสุจริตสุดา[45] แต่ก็มิได้ตั้งครรภ์ตามพระราชประสงค์

ด้วยเหตุที่พระอินทราณีได้ตั้งครรภ์ จึงได้รับการสถาปนาเป็น พระวรราชชายาเธอ[46] และพระบรมราชินี[47] ตามลำดับ แต่ในปลายปีเดียวกันนั้นก็ได้สถาปนาพระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าลักษมีลาวัณ ขึ้นเป็น พระนางเธอลักษมีลาวัณ[48] แต่ทั้งสองพระองค์มิได้อภิเษกสมรสหรือมีโอรสธิดาด้วยกัน ท้ายที่สุดจึงตัดสินพระทัยแยกกันอยู่

แต่ภายหลังสมเด็จพระนางเจ้าอินทรศักดิศจี พระบรมราชินีได้ทรงแท้งพระครรภ์ พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวจึงล้มเหลวต่อการมีพระราชโอรสสืบราชบัลลังก์ จนในปี พ.ศ. 2467 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวได้สถาปนานางสาวสุวัทนา อภัยวงศ์ ขึ้นเป็นเจ้าจอมสุวัทนา[49] ต่อมาเมื่อวันที่ กันยายน พ.ศ. 2468 ได้มีการเขียนพระราชพินัยกรรมขึ้น โดยได้เขียนไว้ว่าว่าห้ามนำพระอัฐิของพระองค์ตั้งคู่กับพระอัฐิของสมเด็จพระนางเจ้าอินทรศักดิศจี หากจะตั้งก็ให้ตั้งคู่กับสุวัทนา เพราะทรงยกย่องว่าเป็น "เมียดีจริงๆ" และยังเป็นที่ทรงหวังว่าจะมีพระราชโอรสสืบไปได้[50] และด้วยเกิดเหตุหลายประการเกี่ยวข้องกับสมเด็จพระนางเจ้าอินทรศักดิศจี พระบรมราชินี อันมีเรื่องการตกพระครรภ์หลายครั้ง เป็นเหตุผลประการหนึ่ง จึงมีการลดพระอิสริยยศของสมเด็จพระนางเจ้าอินทรศักดิศจี ลงเป็นพระวรราชชายาแทน เมื่อวันที่ 20 กันยายน[51][52] ต่อมาในเดือนตุลาคมปีเดียวกันนั้นเองก็ได้มีการสถาปนาเจ้าจอมสุวัทนาซึ่งเป็นที่แน่นอนแล้วว่าจะประสูติกาลพระบุตรในไม่ช้า ขึ้นเป็น พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี เพื่อ "...ผดุงพระราชอิศริยยศแห่งพระกุมารที่จะมีพระประสูติการในเบื้องหน้า"[53]

แต่พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงพระประชวรหนักและมีพระอาการรุนแรงขึ้น ในยามนั้นพระองค์ประทับ ณ พระที่นั่งจักรพรรดิพิมาน ในพระบรมมหาราชวัง จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวีประทับ ณ พระที่นั่งเทพสถานพิลาส ซึ่งติดกับพระที่นั่งจักรพรรดิพิมาน เพื่อทรงรอฟังข่าวพระประสูติการอย่างใกล้ชิด จนกระทั่งพระนางเจ้าสุวัทนา มีพระประสูติการเจ้าฟ้าหญิงในวันที่ 24 พฤศจิกายน จากนั้นในเวลาบ่าย เจ้าพระยารามราฆพ (หม่อมหลวงเฟื้อ พึ่งบุญ) ได้เข้าเฝ้าฯ กราบบังคมทูลพระกรุณาว่า พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี ประสูติ “สมเด็จพระเจ้าลูกเธอ” เมื่อความทราบฝ่าละอองธุลีพระบาทแล้ว มีพระราชดำรัสว่า “ก็ดีเหมือนกัน”[54] จนรุ่งขึ้นในวันพุธที่ 25 พฤศจิกายน เจ้าพระยารามราฆพ เชิญเสด็จสมเด็จพระเจ้าลูกเธอพระองค์น้อยไปเฝ้าฯ สมเด็จพระบรมชนกนาถผู้ทรงพระประชวรหนักบนพระแท่น เมื่อทอดพระเนตรแล้ว ทรงพยายามยกพระหัตถ์ขึ้นสัมผัสพระราชธิดา แต่ก็ทรงอ่อนพระกำลังมากจนไม่สามารถจะทรงยกพระหัตถ์ได้เนื่องจากขณะนั้นมีพระอาการประชวรอยู่ในขั้นวิกฤต เจ้าพระยารามราฆพจึงเชิญพระหัตถ์ขึ้นสัมผัสพระราชธิดา เมื่อจะเชิญเสด็จพระราชกุมารีกลับ พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวก็ทรงโบกพระหัตถ์แสดงพระราชประสงค์จะทอดพระเนตรพระราชธิดาอีกครั้ง จึงเสด็จสมเด็จพระเจ้าลูกเธอมาเฝ้าฯ เป็นครั้งที่สอง และเป็นครั้งสุดท้ายแห่งพระชนมชีพจนกลางดึกคืนนั้นเองก็เสด็จสวรรคต[54]

ส่วนพระราชธิดาเพียงพระองค์เดียวของพระองค์คือ สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดี ประสูติเมื่อวันที่ 24 พฤศจิกายน พ.ศ. 2468 ได้รับพระราชทานพระนามจากพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว ในการพระราชพิธีสมโภชเดือนและขึ้นพระอู่ เมื่อวันที่ 30 ธันวาคม พ.ศ. 2468[55] โดยมีสมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสามาตุจฉาเจ้า ทรงพระเมตตาเอาพระราชหฤทัยใส่ดูแลทั้งด้านพระอนามัยและความเป็นอยู่มาโดยตลอด ด้วยเมื่อพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวขณะทรงพระประชวรหนักนั้น ได้มีพระราชดำรัสกับสมเด็จพระมาตุจฉาเจ้าว่า “ขอฝากลูกด้วย” สมเด็จพระพันวัสสามาตุจฉาเจ้ายังได้มีพระราชกระแสถึงเรื่องนี้ไว้ว่า “เจ้าฟ้านี่ ฉันตายก็นอนตาไม่หลับ พระมงกุฎฝากฝังเอาไว้”[54] ต่อมาเจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา พร้อมด้วยพระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี ได้เสด็จฯ ไปประทับที่ประเทศอังกฤษตั้งแต่ปี พ.ศ. 2480[56] จนในปี พ.ศ. 2501 ทั้งสองพระองค์ได้เสด็จฯ นิวัติกลับประเทศไทยเป็นการถาวรและประทับที่วังรื่นฤดีร่วมกัน[56] ท้ายที่สุด สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดีได้สิ้นพระชนม์ด้วยพระอาการติดเชื้อในกระแสพระโลหิตเมื่อวันที่ 27 กรกฎาคม พ.ศ. 2554 เวลา 16.37 นาฬิกา[57] ณ ตึก 84 ปี โรงพยาบาลศิริราช สิริพระชนมายุได้ 85 พรรษา[58]