พระมหาธรรมราชาที่ 3 เป็นพระราชโอรสในพระมหาธรรมราชาที่ 2 และเป็นพระเชษฐาในพระมหาธรรมราชาที่ 4 ได้ครองราชย์ต่อจากพระราชบิดาในปี พ.ศ. 1943[1]

ในรัชสมัยของพระองค์ ได้ทรงยกทัพไปช่วยท้าวยี่กุมกามชิงราชสมบัติเวียงเชียงใหม่จากพญาสามฝั่งแกน ทรงตีได้เมืองพะเยา เชียงราย และฝาง แต่ที่สุดทรงพ่ายสงครามต้องยกทัพกลับ[2] ด้านการปกครองคณะสงฆ์ ได้ตราพระราชโองการให้สงฆ์ปกครองกันเอง และยึดคำตัดสินของสังฆราชในการระงับอธิกรณ์[1]

พระราชพงศาวดารกรุงเก่า ฉบับหลวงประเสริฐอักษรนิติ์ ระบุว่า เมื่อพระมหาธรรมราชาเสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. 1962 หัวเมืองเหนือก็เกิดจลาจล สมเด็จพระอินทราชาจึงได้โอกาสยกทัพขึ้นมา พระยาบาลเมืองและพระยารามยอมอ่อนน้อม[3] และเข้าเป็นประเทศราชของกรุงศรีอยุธยานับแต่นั้น