พระยายุทธิษฐิระ สืบเชื้อสาย ครึ่งพระร่วง-ครึ่งสุพรรณภูมิ ด้วยเป็นโอรสในพระมหาธรรมราชาที่ 4[1] และมีพระมารดามาจากราชวงศ์สุพรรณภูมิ[2]

ในวัยเยาว์เมื่อสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ ทรงดำรงพระยศเป็นพระราเมศวรและครองเมืองพิษณุโลกอยู่นั้น ทรงได้สัญญาว่าหากได้ครองราชย์ในกรุงศรีอยุธยา จะทรงสถาปนาพระยายุทธิษฐิระ ขึ้นเป็นพระมหาอุปราช แต่เมื่อทรงครองราชย์แล้ว ทรงจัดการปฏิรูปการปกครอง และตั้งให้พระยายุทธิษฐิระเป็นเพียงพระยาสองแคว ซึ่งบรรดาศักดิ์ลดลงกว่าตำแหน่งพระมหาธรรมราชา (พระร่วงเจ้าสุโขทัย) เป็นอย่างมาก พระยายุทธิษฐิระ ด้วยหวังจะเป็นพระร่วงเจ้าด้วยสิทธิ์อันชอบธรรมแห่งราชวงศ์ เพราะก่อนหน้านี้หลังพระมหาธรรมราชาที่ 4 ทิวงคต พระยายุทธิษฐิระ ซึ่งเป็นพระยาเชลียง ครองเมืองศรีสัชนาลัยอยู่ ก็คิดจะตั้งตนเป็นพระมหาธรรมราชา (พระร่วงเจ้าสุโขทัย) ต่อจากพระอัยกา แต่ข้าราชบริพารทางสองแคว ก็ยกพระราเมศวรขึ้นเป็นพระร่วงแทน พระยายุทธิษฐิระ ด้วยเกรงพระบารมี จึงทรงนิ่งเสีย แต่เมื่อทรงไม่ได้ตามประสงค์จึงทรงเรื่มเอาใจออกห่างกรุงศรีอยุธยา และไปเข้ากับ พญาติโลกราช กษัตริย์ล้านนาในขณะนั้น เหตุการณ์นี้ส่งผลให้เกิดการเฉลิมพระนามกษัตริย์ล้านนา จากพญา เป็น พระเจ้า เพื่อให้เสมอศักดิ์ด้วยกรุงศรีอยุธยา พระนาม พญาติโลกราช จึงได้รับการเฉลิมเป็นพระเจ้าติโลกราช (ชาวล้านนา เรียกพระมหากษัตริย์ ว่า พญา หรือ พระญา ซึ่งหมายถึง ผู้นำ ผู้ยิ่งใหญ่ หรือหัวหน้า ไม่ใช่ พระยา ซึ่งหมายถึง ยศ ขุนนาง ในอยุธยา)

เหตุการณ์นี้ พระเจ้าติโลกราช ทรงชุบเลี้ยง พระยายุทธิษฐิระ ในตำแหน่งพระโอรสบุญธรรม ทรงให้ครองสุโขทัย และศรีสัชนาลัย รวมถึงพะเยาซึ่งเป็นหัวเมืองฝ่ายอาคเนย์ ซึ่งรวมอาณาบริเวณเมืองพร้าว เมืองงาว และกาวน่าน ต่อมาเมื่อเสียสุโขทัยและศรีสัชนาลัยแก่สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ พระยายุทธิษฐิระจึงครองเพียงเมืองพะเยา และหัวเมืองอาคเนย์

จวบจนในพ.ศ. 2022 ทรงมีคดีกับพระเจ้าติโลกราช จึงทรงถูกถอดยศเจ้าเมืองออก แต่ยังได้ความปราณียังคงชุบเลี้ยงในฐานะพระโอรสบุญธรรมต่อไป ส่วนเมืองพะเยา พระเจ้าติโลกราชทรงเวนราชสมบัติให้นางเจ้าหมื่นเมืองพะเยาปกครองต่อ การที่พระเจ้าติโลกราชทรงมอบเมืองพะเยาและกาวน่าน ให้พระยายุทธิษฐิระ ปกครองนั้น อันเนื่องมาจาก กลุ่มหัวเมืองอาคเนย์นี้เป็นหัวเมืองที่ได้มาใหม่ เจ้าเมืองกาวน่านเดิมมีเชื้อสายพระร่วงเจ้าทางราชนิกูล ส่วนทางเมืองพะเยา ก็ให้ความเคารพพระร่วงเจ้าสุโขทัยมาแต่ครั้งพญางำเมืองนั่นเอง