วังพญาไท เริ่มก่อสร้างตั้งแต่ปี พ.ศ. 2452 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว โปรดเกล้าฯ ให้สร้างขึ้นเพื่อใช้เป็นที่เสด็จทอดพระเนตรการทำนา การปลูกผักและการเลี้ยงสัตว์ วังนี้พระเจ้าอยู่หัวรัชกาลที่ 5 ได้โปรดเกล้าฯ ให้สร้างตำหนักเป็นที่ประทับ รวมถึงส่วนพื้นที่ด้านตรงข้ามกับพระตำหนัก โปรดเกล้าฯ ให้เป็นที่ทำนา รวมทั้ง โรงนา ขึ้นเพื่อประกอบพระราชพิธีแรกนาขวัญหลายครั้ง ณ วังพญาไท

วังพญาไทใช้เป็นที่ประทับของพระเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 5 ในระยะเวลาอันสั้น เพราะเมื่อหลังจากมีการขึ้นเรือนใหม่ได้เพียงไม่กี่เดือนก็สวรรคต และในสมัยรัชกาลที่ 6 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้ทูลเชิญสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง พระราชมารดา มาประทับที่พระราชวังแห่งนี้ด้วย จนกระทั่งสวรรคตเมื่อปี 2463 หลังจากนั้นพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 6 ได้ทรงรื้อพระตำหนักพญาไท เหลือไว้เพียง พระที่นั่งเทวราชสภารมย์ ซึ่งเป็นท้องพระโรง และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สร้างพระที่นั่งใหม่หลายพระองค์ด้วยกัน รวมทั้งได้รับการสถาปนาวังเป็น พระราชวังพญาไท[1]รัชกาลที่ 6 เสด็จฯ มาประทับที่พระราชวังนี้โดยตลอดจนปีสุดท้ายแห่งรัชกาลทรงโปรดเกล้าฯ ให้มีการตัดต้นไม้ใหญ่เพื่อสร้างพลับพลา ทำให้เกิดกลิ่นเหม็นคล้ายซากศพ โดยทรงได้กลิ่นพระองค์เดียว กอปรกับมีพระราชประสงค์ให้พระหน่อประสูติในพระมหามณเฑียร จึงเสด็จฯ จากพระราชวังพญาไทไปประทับในพระที่นั่งจักรพรรดิพิมาน และ โปรดให้พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี ตามเสด็จไปประทับที่พระที่นั่งเทพสถานพิลาส ในหมู่พระมหามณเฑียร พระบรมมหาราชวัง จนกระทั่งสวรรคต

พระราชวังพญาไท ยังเคยเป็นที่ประทับของ พระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวีในช่วงมีพระครรภ์พระหน่อ สมเด็จพระนางเจ้าอินทรศักดิศจี พระวรราชชายา และเป็นที่พำนักของ พระสุจริตสุดา พระสนมเอก อีกด้วย

สิ่งที่สำคัญอีกอย่างหนึ่งของพระราชวังพญาไทในสมัยรัชกาลที่ 6 ได้แก่ ดุสิตธานี หรือเมืองประชาธิปไตยแบบอังกฤษ ตามพระราชประสงค์ของพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว โปรดเกล้าฯ ให้สร้างเป็นเมืองจำลองขึ้น เพื่อทดลองการปกครองระบอบประชาธิปไตย ซึ่งปัจจุบันไม่มีเหลือให้เห็นแล้ว

ต่อมา สมัยรัชกาลที่ 7 โปรดเกล้าฯ ให้กรมรถไฟหลวงปรับปรุงวังพญาไทเป็นโรงแรมชั้นหนึ่งสำหรับให้ชาวต่างประเทศพัก เปิดเมื่อ 18 กุมภาพันธ์ 2468 ตามพระราชประสงค์ในรัชกาลที่ 6 ที่จะพระราชทานพระราชวังแห่งนี้ให้เป็นโฮเต็ลชั้นหนึ่งของประเทศ ตั้งแต่มีพระราชดำริจัดงานสยามรัฐพิพิธภัณฑ์ เพื่อพัฒนาการพาณิชยกรรมและอุตสาหกรรมการท่องเที่ยว ระหว่างนั้น ได้มีการใช้ พระราชวังพญาไทได้เป็นที่ตั้งของสถานีวิทยุกระจายเสียงแห่งแรกของไทย ออกอากาศเมื่อ 25 กุมภาพันธ์ 2473 กรมรถไฟดำเนินการโรงแรมวังพญาไทได้ 6-7 ปีก็เลิกกิจการเมื่อ 15 พฤศจิกายน 2475 เนื่องจากคณะราษฎรต้องการนำวังพญาไทสร้างโรงพยาบาลทหาร จึงพระราชทานวังนี้ให้เป็นสถานพยาบาล ของกองทัพบก และได้เปลี่ยนชื่อเป็นโรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า มาจนปัจจุบัน

นอกจากนี้ พระราชวังพญาไทยังเคยเป็นสถานที่จัดงานสำคัญหลายวาระ เช่น งานฉลองพระชนมายุ 6 รอบ สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดี เมื่อเดือนพฤศจิกายน 2540, การจัดแสดงดนตรีของวง อ.ส.วันศุกร์ ในพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช ถือเป็นการแสดงต่อสาธารณชนเป็นครั้งแรก เมื่อวันที่ 30 พฤศจิกายน พ.ศ. 2550[2], การแข่งขันรายการเกมโชว์ทางโทรทัศน์อัจฉริยะข้ามคืน ล้านที่ 35 รวมทั้งการจัดการแสดงดนตรีต่าง ๆ เช่น ดนตรีคลาสสิก และดนตรีไทย เป็นต้น

ปัจจุบันพระราชวังพญาไทอยู่ในสภาพทรุดโทรมและกำลังอยู่ในระหว่างระดมทุนเพื่อบูรณปฏิสังขรณ์ และจัดทำเป็นพิพิธภัณฑ์ถาวร ภายใต้การดำเนินงานของ ชมรมคนรักวัง และ มูลนิธิอนุรักษ์พระราชวังพญาไท ในพระอุปถัมภ์ สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดี