พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าพระอรุณนิภาคุณากร ที่สมเด็จพระพุฒาจารย์ ประชวรด้วยพระโรคเดียวกับพระขณิษฐาคือพระอรรคชายาเธอ พระองค์เจ้าอุบลรัตนนารีนาค กรมขุนอรรควรราชกัลยา เมื่อทรงทราบว่าพระอัครชายาเธอพระองค์นั้นสิ้นพระชนม์ (ในวันที่ 15 ตุลาคม พ.ศ. 2444) ทำให้ทรงสลดพระทัยจนพระอาการทรุดลงตาม มีพระอาการวิงเวียน อาเจียน อ่อนเพลีย เสียดพระนาภี พระบังคลผิดปกติ เสวยพระกระยาหารไม่ได้ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงติดตามพระอาการอย่างใกล้ชิดโดยตลอด[12] พระอาการยังทรงกับทรุดจนกระทั่งสิ้นพระชนม์ด้วยพระโรคอุจจาระธาตุพิการ[13] เมื่อวันเสาร์ที่ 28 ธันวาคม พ.ศ. 2444 แรม 3 ค่ำ เดือนอ้าย ปีฉลู สิริพระชันษาได้ 700158000000000000058 ปี 7002306000000000000306 วัน ดำรงสมณเพศได้ 39 พรรษา[14] ได้รับพระราชทานเพลิงพระศพ ณ พระเมรุท้องสนามหลวง เมื่อวันที่ 10 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2445[15]